BioTechX 2026

预测性毒理学: 借助全新的人工智能加速基于物理理论 工作流，实现基于云端的理性数字毒理学

演讲者：
蒂姆·克内汉斯（Tim Knehans），Schrödinger 应用科学部首席科学家

摘要：
据一项估算，未得到妥善管理的毒性问题约占所有药物发现项目失败案例的30%¹。实验性筛选 筛选面板的采用，有助于提升市场上药物的整体安全性。然而，此类筛选的高成本和延迟意味着，这些面板通常在临床前发现过程的后期才进行，无法有效融入项目的苗头化合物 发现和先导化合物-优化 阶段。 为满足在设计过程中对 off-靶点 筛选 的需求，许多团队采用了基于配体的机器学习（ML） 模型形式的数字毒理学筛选 。这些模型虽然运行快速且成本低廉，但通常受限于对与训练数据中配体性质不同的配体缺乏普适性，且缺乏蛋白质背景信息，无法帮助设计师理性地消除潜在风险。 我们提出了一种用于识别和缓解靶点 靶点外风险的创新计算机模拟解决方案（基于物理理论 ），该方案构建了配体与靶点 相互作用的完整三维原子级模型，并利用自由能计算来模拟靶点 靶点外结合。分子既可以针对单个靶点 靶点进行评估，也可以在筛选 模式下针对一组代表性靶点进行评估。计算在云端运行，无需任何本地硬件。 针对基于物理理论 预测结果训练的 AI 和 ML 模型，在不久的将来极有可能实现高通量应用。目前，该工作流程已成功应用于多种蛋白质类别的广泛相关靶点。本文既展示了基于文献数据的回顾性验证，也介绍了在内部药物发现项目中的前瞻性应用——该工作流程已在我们的内部药物发现管道中产生了显著影响，特别突显了其在高效解决 CYP3A4 和 hERG 相关毒性风险方面的优势。