BioTechX 2026

예측 독성학: AI로 가속화된 새로운 물리 기반 워크플로우를 활용한 클라우드 기반 합리적 디지털 독성학

발표자:
팀 크네한스(Tim Knehans), 수석 과학자, 응용 과학 부문, Schrödinger

초록:
한 추정에 따르면, 관리되지 않은 독성은 모든 신약 개발 프로젝트 실패의 약 30%¹를 차지하는 것으로 나타났습니다. 실험적 스크리닝 패널의 도입은 시판 중인 의약품의 전반적인 안전성 프로파일 개선에 기여해 왔습니다. 그러나 이러한 스크리닝 수행과 관련된 높은 비용과 지연 시간으로 인해, 해당 패널은 전임상 개발 과정의 후반부에야 실행되며 프로젝트의 히트 발굴 및 리드 최적화 단계에 효과적으로 통합될 수 없습니다. 설계 과정 중 오프타겟 스크리닝에 대한 수요를 충족하기 위해, 많은 팀이 리간드 기반 머신러닝 모델 형태의 디지털 독성학 스크리닝을 활용하고 있습니다. 이러한 모델은 운영이 빠르고 비용이 저렴하지만, 일반적으로 모델 훈련에 사용된 데이터와 상이한 리간드에 대한 일반화 능력이 떨어지는 한계가 있으며, 설계자가 위험 요소를 합리적으로 제거하는 데 도움이 되는 단백질 맥락 정보가 부족합니다. 본 연구에서는 오프타겟 위험 요인을 식별하고 완화하기 위한 새로운 물리 기반 인실리코(in-silico) 솔루션을 제시합니다. 이 솔루션은 표적과 상호작용하는 리간드의 완전한 3차원 원자 수준 표현을 구축하고, 자유 에너지 계산을 활용하여 오프타겟 결합을 모델링합니다. 스크리닝 모드에서 단일 오프타겟 또는 대표적인 표적 패널을 대상으로 분자를 평가할 수 있습니다. 계산은 클라우드에서 수행되므로 로컬 하드웨어가 전혀 필요하지 않습니다. 물리 기반 예측에 맞춰 훈련된 AI 및 ML 모델은 가까운 미래에 고처리량 적용을 가능하게 할 상당한 잠재력을 가지고 있습니다. 이미 이 워크플로는 다양한 단백질 분류에 걸쳐 광범위한 관련 표적에 성공적으로 적용되었습니다. 본 논문에서는 문헌 데이터를 기반으로 한 사후 검증과 내부 신약 개발 프로젝트에 대한 전향적 적용 사례를 모두 제시하며, 이 워크플로가 내부 신약 개발 파이프라인 전반에 걸쳐 상당한 영향을 미쳤음을 보여줍니다. 특히 CYP3A4 및 hERG에서 독성 관련 리스크를 효율적으로 해결한 점을 강조합니다.