BioTechX 2026

予測毒性学：AIを活用して物理モデルに基づくワークフローを加速させた、クラウド上の合理的なデジタル毒性学

講演者：
ティム・クネハンズ（Tim Knehans）、Schrödinger アプリケーションサイエンス部門 主任研究員

要旨：
ある推計によると、管理されていない毒性が、創薬プロジェクトの失敗全体の約30％¹を占めている。実験的なスクリーニングパネルの導入は、市場に出回っている医薬品の安全性プロファイルの全体的な向上に寄与してきた。しかし、これらのスクリーニングの実施に伴う高コストと遅延のため、こうしたパネルは前臨床創薬プロセスの後半で実施されることになり、プロジェクトのヒット化合物発見やリード化合物最適化の段階に効果的に組み込むことができない。 設計プロセスにおけるオフターゲット スクリーニングの需要に応えるため、多くのチームがリガンド ベースの機械学習モデルという形でデジタル毒性スクリーニングを導入している。これらのモデルは高速かつ低コストで運用できるが、通常、モデルの学習に使用されたデータとは異なるリガンド 物質に対する汎化能力が低く、設計者がリスクを合理的に排除するのに役立つタンパク質の文脈情報が欠如しているという制限がある。 本稿では、オフターゲット リスクの特定と軽減に向けた、物理学に基づく新しいインシリコソリューションを提案する。このソリューションは、リガンド がターゲット と相互作用する様子を完全な3D原子レベルで表現し、自由エネルギー計算を活用してオフターゲット 結合をモデル化するものである。スクリーニングモードでは、単一のオフターゲット または代表的なターゲットのパネルに対して分子を評価することができる。計算はクラウド上で実行されるため、ローカルハードウェアは一切不要である。 物理ベースの予測に基づいて学習されたAIおよびMLモデルは、近い将来、ハイスループットな応用を可能にする大きな可能性を秘めています。すでに、このワークフローは、多くのタンパク質クラスにわたる幅広い関連ターゲットに対して成功裏に適用されています。ここでは、文献データに基づく遡及的 の検証と、社内の創薬プロジェクトへの将来的な応用について紹介します。このワークフローは、当社の社内創薬パイプライン全体に大きな影響を与えており、特にCYP3A4およびhERGにおける毒性関連の問題を効率的に解決している点が強調されています。