Morphic Therapeutic社は、デジタルケミストリー戦略を活用し、_α4β7インテグリンに対する新規低分子阻害剤を設計した。

以下を活用して、効率的でデータ主導型の設計サイクルを推進するLiveDesign

チームが分散している状況やリモートワーク環境は、創薬プログラムにおけるリアルタイムのコラボレーションにとって大きな障害となり得ます。 LiveDesignSchrödingerのクラウドベースのエンタープライズ・インフォマティクス・プラットフォームは、プロジェクトチームが化合物の設計、予測モデルの実行、実験で生成されたデータの分析を1か所で行うことを可能にし、チームが単独で、あるいはチーム内で共同して「設計・合成・試験・分析（DMTA）」サイクルを推進できるようにします。LiveDesign 内でデータアクセスと設計ツールを一元化することは、プロジェクトチームが_{α4β7インテグリン}阻害剤の設計という課題に取り組む上で不可欠でした（図1）。

LiveDesign を活用することで、MorphicおよびSchrödinger の各チームは、従来の方法よりもはるかに迅速に、かつ必要な会議数を大幅に削減しながら、数千もの設計案を効率的に評価・選別することができました。LiveDesign をデータおよび予測モデリングプラットフォームとして活用することで、各チームは、高度なデータ分析、活性 および選択性に関する正確な生物物理学的モデリング、ならびに薬物動態（PK）特性の予測モデルに基づいた多変数最適化（MPO）戦略を活用することができました。データ、可視化、予測モデリングのシームレスな統合により、チームは合成および試験の対象となる分子を迅速に優先順位付けし、その結果、あらゆる課題を克服するために必要な主要な特性を兼ね備えた新規化合物を特定することに成功しました。

厳密な計算解析を通じて活性 を特定し、ADMET特性を最適化する

阻害剤が結合_したα4β7および、重要なオフターゲット _{であるα4β1の1}00件以上の独自共結晶構造を解析した結果、プロジェクトチームは、活性 の構造-活性相関（SAR）および選択性について、重要な新たな知見を得た。 しかし、PK特性と活性 のバランスを取るという課題は未解決のままであった。この課題に対処するため、チームは量子力学を用いた高度な_pKa予測（経口バイオアベイラビリティと相関することが知られているパラメータ）を、Jaguar）を用いた高度なpKa予測（経口バイオアベイラビリティと相関することが知られているパラメータ）と、自由エネルギー摂動シミュレーション（FEP+）を組み合わせ、活性 の精度の高い予測を実現した。分子の相対結合エネルギーを予測する計算アッセイとしてのFEP+ の精度と有用性は広範に検証されており、予測値は平均して実験値から1.0 kcal/mol以内の誤差に収まっている。1

8,500件以上のFEP+ 計算が実施され、これにより研究チームは活性 を1000倍向上させると同時に、薬物動態（PK）上の課題も解決することができました。並行して、MPO戦略の一環として、各設計に膜透過性予測モデルが適用されました。その後、計算上のMPOを満たした化合物が実験室で合成されました。 合成された類似体について得られたすべてのデータ（モデルによる予測データおよび実験データ）は、LiveDesign に保存・分析された。活性 、選択性、および透過性の基準を満たすと特定された化合物については、さらなる特性評価が積極的に進められた（図2）。チームの取り組みは、MORF-057の設計と開発という形で結実した。MORF-057は、現在、潰瘍性大腸炎の治療薬としてPhase 第2b相臨床試験段階にある臨床候補化合物である（図3）。