大环化合物

拓展计算机辅助大环化合物设计的边界

鉴于其在许多药物发现项目中具有巨大的潜力，人们已投入大量精力来探索含有大环化合物 的天然及合成类药物分子。过去，大环设计在合成和计算方面都面临着巨大挑战。  在计算方面，化学软件通常并非为大型柔性环而设计，但Schrödinger 软件提供了多种大环设计解决方案，包括使用Prime进行采样、预测渗透性，以及使用Glide 对大环化合物 进行对接。该软件还允许用户估算环张力，并利用FEP+ 比较化合物之间的相对亲和力，使大环设计比以往任何时候都更加便捷。

功能

使用 Prime 进行采样：

利用源自分层蛋白质环采样技术的方法，针对小分子大环化合物 的Prime大环采样如下：

• 准确——主链RMSD中位数为0.40 Å，超过1.5 Å的离群值极少
• 多样性——产物的构象各不相同
• 快速——计算时间的中位数为5至10分钟
• 可扩展性——为环肽 及大环类天然产物提供准确且多样化的分析结果

被动膜通透性：

可以通过利用大环采样和快速隐式溶剂模型，对分子在水与膜之间转移的自由能进行近似计算，从而预测大环分子和非大环分子的渗透性。

分子对接 使用Glide ：

将大环取样功能集成到Glide 中分子对接 ，可生成以下协议：

• 准确性——65%的案例在2.0 Å RMSD范围内，其自分子对接 为大环化合物
• 快速——平均每个化合物约需一小时，包括环取样和分子对接

环稳定性预测：

我们对大环分子为采用与已知活性配体类似构象所需的环张力的预测，可用于筛选连接子，从而找到能够将线性配体转化为高亲和力 大环版本的连接子。

自由能微扰 使用FEP+ ：

FEP+ 可以比较同属大环化合物与非大环化合物的相对亲和力 ，即使差异在于环结构或环的形成。