거대고리 화합물

인실리코거대고리 설계의 한계 확장

많은 신약 개발 프로젝트에서 막대한 잠재력을 지닌 것으로 평가됨에 따라, 매크로사이클을 포함하는 천연 및 합성 약물 유사 분자를 탐구하기 위한 상당한 노력이 기울여져 왔다. 과거에는 매크로사이클 설계가 합성 및 계산적 측면 모두에서 어려운 과제로 여겨져 왔다.  계산적 측면에서, 화학 소프트웨어는 일반적으로 크고 유연한 고리 구조를 위해 설계되지 않았으나, Schrödinger 소프트웨어는 Prime을 이용한 샘플링 수행, 투과성 예측, Glide 를 활용한 매크로사이클의 도킹 등 다양한 매크로사이클 설계 솔루션을 제공합니다. 또한 사용자는 FEP+ 를 통해 고리 변형을 추정하고 화합물 간의 상대적 친화도를 비교할 수 있어, 매크로사이클 설계가 그 어느 때보다 용이해졌습니다.

주요 기능

Prime을 사용한 샘플링:

계층적 단백질 루프 샘플링 기법을 응용한 기술을 활용하여, 소분자 매크로사이클에 대한 프라임 매크로사이클 샘플링은 다음과 같습니다:

• 정확성 – 백본 RMSD 중앙값 0.40 Å이며, 1.5 Å를 초과하는 이상값은 거의 없음
• 다양함 – 생성되는 구조가 각각 고유함
• 빠름 – 계산 소요 시간의 중앙값은 5~10분입니다.
• 확장성 – 순환 펩타이드 및 거대고리형 천연물에 대해 정확하고 다양한 결과를 제공합니다.

수동적 막 투과도:

거대고리형 및 비거대고리형 분자의 투과성은 거대고리 샘플링 및 고속 암시적 용매 모델을 사용하여 물과 막 사이에서 분자가 이동할 때의 자유 에너지를 근사화함으로써 예측할 수 있다.

Glide 와의 도킹:

Glide 도킹에 매크로사이클 고리 샘플링을 통합하면 다음과 같은 프로토콜이 생성됩니다:

• 정확도 – 거대고리의 자체 도킹 시 65%의 사례에서 RMSD가 2.0 Å 이내
• 빠름 – 고리 샘플링 및 도킹을 포함해 화합물당 평균 약 1시간 소요

안정성 전 결과 예측:

이미 알려진 활성 리간드와 유사한 구조를 취하기 위해 필요한 거대고리(macrocycle)의 고리 변형도에 대한 우리의 예측 결과는, 선형 리간드의 고친화성 거대고리 형태를 만들어낼 수 있는 링커를 선별하는 데 활용될 수 있다.

FEP+ 를 이용한 자유 에너지 섭동법:

FEP+ 고리 구조의 차이 또는 고리 형성 여부에 따른 차이점이 있더라도, 같은 속에 속하는 거대고리성 화합물과 비거대고리성 화합물의 상대적 친화도를 비교할 수 있다.