マクロサイクル

インシリコによるマクロサイクル設計の限界を広げる

多くの創薬プロジェクトにおいて大きな可能性を秘めていることから、マクロサイクルを含む天然および合成の薬物様分子の探索に多大な努力が払われてきた。これまで、マクロサイクルの設計は、合成面でも計算面でも困難であることが明らかになっていた。  計算面では、化学ソフトウェアは通常、大きく柔軟な環に対応するよう設計されていませんが、Schrödinger ソフトウェアは、Primeを用いたサンプリング、透過性の予測、Glide を用いたマクロサイクルのドッキングなど、マクロサイクル設計のためのいくつかのソリューションを提供しています。また、FEP+ を使用して環のひずみを推定したり、化合物間の相対親和性を比較したりすることも可能であり、これによりマクロサイクル設計がこれまで以上に容易になっています。

特長

Prime を使ったサンプリング：

階層的タンパク質ループサンプリングから応用された技術を用いた、小分子マクロサイクル向けのプライム・マクロサイクル・サンプリングとは、以下の通りである：

• 精度が高い – バックボーンのRMSDの中央値は0.40 Åであり、1.5 Åを超える外れ値はほとんど見られない
• 多様性 – 生成される構造はそれぞれ異なる
• 高速 – 計算時間の中央値は5～10分です
• 拡張性 – 環状ペプチドおよび大環状天然物について、正確かつ多様な結果を提供

受動的膜透過性：

マクロサイクル分子および非マクロサイクル分子の透過性は、マクロサイクルサンプリング法および高速暗黙溶媒モデルを用いて、水と膜間の分子の移動自由エネルギーを近似することで予測することができる。

Glide とのドッキング：

Glide のドッキングにマクロサイクル環のサンプリング機能を統合することで、次のようなプロトコルが構築されます：

• 精度 – マクロサイクルの自己ドッキングにおいて、65%のケースでRMSDが2.0 Å以内
• 高速 – リングサンプリングやドッキングを含め、化合物 あたり平均約1時間

リングの安定性予測：

既知の活性型リガンド と同様の立体構造をとるために必要なマクロサイクル環の歪みに関する我々の予測は、リンカーのスクリーニングに活用でき、それによって直鎖型リガンドの高親和性マクロサイクル型を生成するリンカーを見出すことができる。

FEP+ による自由エネルギーの摂動法：

FEP+ 同属のマクロサイクリック化合物と非マクロサイクリック化合物の相対的な親和性を比較することができる。その違いが環の構造にある場合でも、あるいは環の形成にある場合でも同様である。