CovDock

共价键的优势分子对接

随着近期共价药物研究的重新兴起，对共价分子对接 的计算分析正逐渐成为理解如何利用共价抑制剂解决选择性 和效力挑战的关键。

共价抑制剂的活性不仅源于靶点 与配体之间共价键的形成，还源于其对结合口袋中非共价作用力的稳定作用。CovDock利用经过广泛验证的Prime能量模型筛选出最佳的共价复合物，并计算出一个表观的亲和力 评分，该评分涵盖了成功共价分子对接 过程的这些关键要素：

1. 预反应性配体形式占据结合口袋，并在其中停留足够长的时间，以促进配体活性基团与反应性蛋白质残基发生反应；并且
2. 随着反应的进行，避免了不利的空间位阻以及不良的静电作用。

CovDock首先将Glide （分子对接 ）与受体结合，此时受体的反应性残基已被修剪为丙氨酸。随后，将受体的反应性残基添加并进行采样，使其以不同构象与配体形成共价键。 使用 Prime VSGB2.0 能量模型对共价复合物进行能量最小化，以评估最佳共价复合物。此外，还基于反应前和反应后构象的Glide 评分，计算出一个表观的亲和力 评分，用于估算结合能，并将其应用于虚拟筛选 。

功能

准确的结合模式预测：

CovDock 基于久经考验的Glide 分子对接 算法和 Prime结构优化 方法构建，用于精确预测非共价结合的对接姿态。Glide 能快速对反应前物种的大量初始姿态进行采样，而 Prime 则同时优化配体姿态和结合残基，以产生合理的物理化学模型。其预测精度优于其他分子对接 程序，与天然共晶结构相比，其均方根偏差更低。

完整工作流程：

CovDock 基于Maestro 图形界面或命令行中的简单设置，执行一系列自动化步骤。 首先，CovDock 对预反应性配体进行对接，以确定能够使反应性基团与受体反应残基紧密接近的可行构象。随后，针对得分最高的复合物结构形成共价键，对共价结合的配体进行采样，并使用全原子分子力学(MM) （基于OPLS力场和VSGB2.0隐式溶剂模型）对复合物进行评分。

直观的图形界面：

Schrödinger其直观的图形用户界面Maestro 提供了易于使用的面板，可轻松设置实验、便捷地可视化以及高效分析 CovDock 的结果。

共价反应数据库

Schrödinger 已提供若干可在CovDock研究中使用的自定义反应，相关内容可在“共价反应库”文档页面中查阅。