CovDock

공유결합 도킹의 장점

최근 공유결합성 약물 연구가 다시 활기를 띠면서, 공유결합 도킹에 대한 계산적 통찰은 공유결합성 억제제를 활용하여 선택성과 효능 문제를 해결할 수 있는 방법을 이해하는 데 핵심적인 요소가 되고 있다.

공유결합 억제제는 표적과 리간드 간의 공유결합 형성뿐만 아니라, 도킹 복합체( 결합 포켓) 내의 비공유결합력을 안정화시킴으로써 그 활성을 발휘합니다. CovDock은 광범위하게 검증된 Prime 에너지 모델을 사용하여 최상의 공유결합 복합체를 선별하고, 성공적인 공유결합 도킹 과정의 이러한 핵심 요소를 반영하는 겉보기 친화도 점수를 계산합니다:

1. 반응 전 리간드 형태는 리간드 워헤드가 반응성 단백질 잔기와의 반응을 촉진할 수 있을 만큼 충분한 체류 시간을 확보하며, 리간드 결합 부위( 결합 포켓 )를 점유하며; 그리고
2. 반응이 진행됨에 따라 바람직하지 않은 입체적 충돌과 불충분한 정전기적 접촉이 방지된다.

CovDock은 반응성 잔기가 알라닌으로 잘려진 상태에서 Glide 가 수용체에 도킹하는 것으로 시작합니다. 그 후, 수용체의 반응성 잔기를 추가하고, 다양한 자세에서 리간드와 공유 결합을 형성하도록 샘플링합니다. Prime VSGB2.0 에너지 모델을 사용하여 공유 결합 복합체를 최소화함으로써 최상의 공유 결합 복합체에 점수를 부여합니다. 또한 가상 스크리닝에 사용할 결합 에너지를 추정하기 위해, 반응 전 및 반응 후 포즈의 Glide 점수를 기반으로 한 겉보기 친화도 점수도 계산됩니다.

주요 기능

정확한 결합 방식 예측:

CovDock은 오랜 시간 검증된 ‘ Glide ’ 도킹 알고리즘과 ‘Prime’ 구조 정제 방법론을 기반으로 구축되어, 비공유 결합 도킹 자세를 정확하게 예측합니다. ‘ Glide ’는 반응 전 분자에 대한 방대한 초기 자세 풀을 신속하게 샘플링하며, ‘Prime’은 리간드 자세와 결합 잔기를 동시에 최적화하여 타당한 물리화학적 결과를 도출합니다. 그 결과, 천연 공동결정 구조에 대한 RMS 편차가 더 낮아져 다른 도킹 프로그램보다 뛰어난 정확도를 보여줍니다.

전체 워크플로우:

CovDock은 Maestro 그래픽 사용자 인터페이스나 명령줄을 통해 간단한 설정을 기반으로 일련의 자동화된 단계를 수행합니다. 먼저, CovDock은 반응 전 리간드를 도킹하여 반응성기가 반응성 수용체 잔기와 근접하게 위치하는 유효한 포즈를 결정합니다. 그런 다음 점수가 가장 높은 복합체 구조에 대해 공유 결합을 형성하고, 공유 결합으로 결합된 리간드를 샘플링한 후, OPLS 힘장 및 VSGB2.0 암시적 용매 모델을 사용한 전원자 분자 역학 시뮬레이션을 통해 복합체의 점수를 산출합니다.

직관적인 그래픽 사용자 인터페이스:

Schrödinger Maestro 의 직관적인 그래픽 사용자 인터페이스는 실험을 간편하게 설정하고, 결과를 쉽게 시각화하며, CovDock 결과를 효율적으로 분석할 수 있는 사용자 친화적인 패널을 제공합니다.

공유결합 반응 데이터베이스

Schrödinger CovDock 연구에 사용할 수 있는 여러 가지 사용자 정의 반응들을 공개했으며, 이는 ‘Covalent Reactions Repository’ 문서 페이지에서 확인할 수 있습니다.