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Glide 20周年：分子对接 创新的传承与Glide WS开辟的新疆界

概述

Glide 长期以来，该软件一直是商用分子分子对接 软件领域的黄金标准，这得益于其在结合模式预测和经验评分任务中的强大性能、易用性，以及与Schrödinger的Maestro 界面和分子发现工作流的紧密集成。

分子对接 为纪念2004年《Glide 》首次发表20周年——该论文是迄今为止《药物化学杂志》中被引用次数最多的论文之一¹——Schrödinger 自豪地推出Glide WS，这是一个基于 Glide 该工作流利用了WaterMap中的水能学数据。Glide WS的发布进一步彰显了Schrödinger致力于开发精准工具，以满足当今药物发现团队需求的承诺。

Glide WS 提供：
  • 通过引入对显式水分子灵活的描述来改进姿态预测
  • 对配体进行高效评分和优先级排序，以提高苗头化合物 的富集率
  • 通过在虚拟筛选中过滤掉与靶点 （结合位点 ）不相容的化合物，降低了假阳性率
  • 基于FEP+ 计算和实验数据校准的综合评分函数

主要特点

Glide WS 是一款基于Glide SP2、3及WScore4构建的分子分子对接 工作流，可显著提升对结合口袋中小分子的采样和评分精度。Glide WS 评分函数是在实验数据和FEP+ 计算结果的定量指导下开发的。它利用WaterMap5提供的信息，评估与脱溶剂化相关的水分子能，并捕捉水介导的相互作用。此外，Glide WS 还整合了 MM-GBSA 计算，以评估配体在结合位点 中的整体拟合优度。

用于姿态预测的增强型构象生成

Glide WS 采用一种结合了 RDKit 算法和 ConfGen 的新颖方法来计算配体构象分布。通过聚焦于非芳香环等“难以采样”的配体特征，该新方法在生成类天然配体构象方面取得了显著进步，同时将计算成本控制在多数实际的分子对接 和虚拟筛选 应用可接受的范围内。 如图1所示，Glide WS中改进的环采样功能成功预测了分子中部7元环的正确构象。

图1：将蛋白激酶A（1SVH）与Glide 的WS模型（粉色姿态）重新对接后，其姿态预测结果优于Glide 的SP模型（蓝色姿态）。晶体姿态以绿色显示。

基于以下内容的评分函数校准FEP+

Glide WS的评分函数是基于FEP+6进行校准的，后者是亲和力 结合位点预测领域中广为认可的基准计算方法，旨在生成更全面的奖励和惩罚项。Glide WS中的评分函数比Glide SP更稳健，其中包含许多基于对数千个PDB结构的详细研究而新增的评分项。 例如，Glide WS 能够识别“魔甲基”位点，其结果与FEP+ 以及实验数据高度一致；在此类位点中，添加单个重原子可对配体的活性产生看似反直觉的提升（图 2）。通过准确捕捉这一重要效应，Glide WS 能够在众多靶点上更好地将真实配体与假阳性结果区分开来。

在自主方面表现卓越——分子对接

在一份包含765个PDB复合物的精选蛋白质-配体数据集中，Glide WS能够对98%的案例重现配体构象，而Glide SP和Glide XP7的这一比例分别为88.7%和91%（表1）。 然而，由于采用了广泛的采样和更全面的构象评分机制，Glide WS 的运行速度明显慢于Glide SP。如下一节所述，Glide WS 最适合用于从Glide SP筛选 生成的化合物子集中进行优化和筛选。

表1：在涵盖61个药物靶点的精选蛋白质-配体复合物数据集上，Glide 的WS模型表现优于Glide 的SP和XP模型。

在关键的虚拟筛选 基准测试中，其性能优于Glide SP

分子分子对接 的常见应用场景是对真实和虚拟化合物进行计算机辅助 筛选 ，以识别新型候选化合物。由于实验测试的化合物数量通常远少于筛选的化合物数量，因此分子对接 方法必须能够从分子对接 的输出结果中筛选出位于前列的真实结合物——这被称为早期富集。 我们针对DUD-E中23个靶点的多样化子集，对比了Glide WS和Glide SP在早期富集方面的表现。DUD-E是一个广受欢迎的基准数据集，旨在评估分子对接 工具的性能（图3）。对于每个靶点 ，DUD-E都提供了一组多样化的配体及其属性匹配的诱饵。

由于Glide WS利用实验结合亲和力 与分子对接 评分之间差异来估算重排能，因此Glide WS分子对接 评分能更真实地反映不同靶点间的实际结合亲和力。在此，我们基于Glide WS分子对接 评分（-8 kcal/mol）设定了一个阈值，并选取最多100个配体来模拟真实的虚拟筛选 筛选流程；同时，为了进行公平比较，我们选取了由Glide SP筛选出的同等数量的配体。

图3：所研究的DUD-E子集的蛋白质家族分布。

 

图4：(A)Glide 的广谱（WS）版本和Glide 的单点（SP）版本在已知活性化合物方面均表现出良好的早期检出率。(B) 在排名靠前的配体中，Glide 的广谱（WS）版本中ABFEP评分较低的“诱饵”数量少于Glide 的单点（SP）版本。

 

对于所研究的目标，Glide 的WS和SP两种模式均实现了合理的苗头化合物 率，其中Glide 的WS模式发现了更多的活性化合物，如图4a所示。此类分析未考虑竞争性诱饵可能具有生物活性的情况，因此可能会低估对高分候选物进行重新评分所带来的价值。

我们进一步利用绝对结合自由能微扰 （ABFEP）8对诱饵进行了深入研究。ABFEP从理论上对蛋白质-配体结合热力学提供了更严谨、更准确的描述，其预测的结合亲和力误差与实验变异量处于同一数量级。 这项研究有助于我们更好地理解高排名诱饵的本质，并识别出来自Glide WS和SP筛选中明显的假阳性结果，即那些分子对接 评分较高但ABFEP评分较低的诱饵。如图4b所示，在得分最高的配体中，Glide WS生成的劣质诱饵（ΔGABFEP+大于-7kcal/mol）远少于Glide SP。 因此，基于ABFEP评分数据，我们发现Glide 的WS诱饵比Glide 的SP诱饵更可能成为活性化合物。这进而证实，在完整的虚拟筛选 筛选流程中，Glide 的WS是虚拟筛选 筛选中更有效的过滤工具，可用于筛选待采购的化合物或需通过ABFEP重新评分的化合物。

何时使用Glide WS

Glide WS 是一款比Glide SP 更先进的“分子对接 ”工具，不仅能提供更优质的构思方案且误报更少，同时价格也远低于 ABFEP+。由于Glide WS 的运行速度约为Glide SP 的 1/20，我们建议使用Glide WS 来进一步筛选来自Glide SP筛选 的虚拟构思结果。Glide WS 还可用于先导化合物 优化 阶段，以帮助筛选来自枚举或其他构思工具的创意。

许可要求：Glide 、WaterMap

参考文献

  1. Research.com。（未注明日期）

    《药物化学杂志》：该期刊发表的被引用次数最多的论文有哪些？ 2024年10月28日检索自https://research.com/journal/journal-of-medicinal-chemistry。

  2. Glide: 一种用于快速、准确地进行分子对接 分析与评分的新方法。

    1.分子对接 准确性的方法与评估。Friesner 等。 《医学化学杂志》.2004, 47, 7, 1739–1749.

  3. Glide: 一种用于快速、准确分子对接 和评分的新方法。

    2. 数据库筛选 中的富集因子。Halgren 等。 《医学化学杂志》，2004，47，7，1750–1759。

  4. WScore：一种处理配体-受体相互作用中显式水分子时既灵活又精确的方法分子对接 。

    Murphy等人。 《医学化学杂志》.2016, 59, 9, 4364–4384.

  5. 利用蛋白质-配体结合中疏水包围效应的分子识别模式。

    Young等人。 《美国国家科学院院刊》，104，3，808-813。

  6. 利用现代自由能计算方案和力场，在前瞻性药物发现中对配体的相对结合效力进行准确可靠的预测。

    王等人。 《美国化学会志》.2015, 137, 7, 2695–2703.

  7. 高精度Glide ：分子对接 ，其评分方法整合了蛋白质-配体复合物的疏水包围模型。

    Freisner 等。 《医学化学杂志》.2006, 49, 21, 6177–6196.

  8. 通过绝对蛋白质-配体结合自由能计算，提升虚拟筛选 中苗头化合物 的发现效率。

    陈等人。 《化学信息与建模杂志》.2023, 63, 10, 3171–3185.

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