Glide 의 20년: 도킹 혁신의 유산과 Glide WS와 함께 하는 새로운 도전

주요 기능

Glide WS는 Glide ^{SP2, 3} 및^WScore4를 기반으로 구축된 분자 도킹 워크플로우로, 결합 포켓 에서 소분자에 대한 샘플링 및 스코어링 성능을 획기적으로 개선합니다. Glide WS 스코어링 함수는 실험 데이터와 FEP+ 계산 결과를 바탕으로 정량적인 지침을 반영하여 개발되었습니다. 이 함수는^WaterMap5의 정보를 활용하여 탈용매화와 관련된 물의 에너지 역학을 평가하고, 포획수에 의한 상호작용을 반영합니다. 또한, Glide WS는 MM-GBSA 계산을 통합하여 결합 부위 내 리간드 포즈의 전반적인 적합도를 평가합니다.

자세 예측을 위한 향상된 구조 생성

Glide WS는 RDKit 알고리즘과 ConfGen을 결합한 새로운 접근 방식을 사용하여 리간드 컨포머 분포를 계산합니다. 비방향족 고리 등 ‘샘플링하기 어려운’ 리간드 특성에 초점을 맞춘 이 새로운 방법은, 대부분의 실제 도킹 및 가상 스크리닝 응용 분야에서 감당 가능한 수준의 계산 비용을 유지하면서도, 천연형에 가까운 리간드 컨포머 생성에 있어 상당한 향상을 실현합니다. 그림 1에서 볼 수 있듯이, Glide WS에서 개선된 고리 샘플링 기능을 통해 분자 중앙에 위치한 7원 고리의 올바른 구조를 예측했습니다.

다음에 따라 수행되는 점수 산정 함수 보정 FEP+

Glide WS의 스코어링 함수는 결합 친화도 예측을 위한 널리 인정된 벤치마크 계산 방법인 FEP+^6을 통해 보정되어, 보다 포괄적인 보상 및 페널티 항을 산출합니다. Glide WS의 스코어링 함수는 Glide SP보다 더 견고하며, 수천 개의 PDB 구조에 대한 상세한 연구를 바탕으로 한 다수의 추가 스코어링 항을 포함하고 있습니다. 예를 들어, Glide WS는 FEP+ 및 실험 데이터와 잘 일치하는 “매직 메틸(magic methyl)” 부위를 식별할 수 있는데, 이 부위에서는 단일 중원자 하나만 추가되어도 리간드의 효능이 직관적으로 예상하기 어려운 수준으로 향상될 수 있습니다(그림 2). 이러한 중요한 효과를 정확하게 포착함으로써, Glide WS는 다양한 표적에 걸쳐 진정한 리간드와 오탐을 더 효과적으로 구분해 낼 수 있습니다.

자동 도킹 기능에서 뛰어난 성능

765개의 PDB 복합체로 구성된 선별된 단백질-리간드 데이터셋에서, Glide WS는 98%의 사례에서 리간드 자세를 재현할 수 있는 반면, Glide SP는 88.7%, Glide ^XP7은 91%에 그쳤습니다(표 1). 그러나 Glide WS는 광범위한 샘플링과 더 포괄적인 포즈 스코어링으로 인해 Glide SP보다 처리 속도가 현저히 느립니다. Glide WS는 아래 섹션에서 논의된 바와 같이, Glide SP 스크리닝에서 선별된 화합물 하위 집합을 정제하고 필터링하는 데 가장 적합합니다.

주요 가상 스크리닝 벤치마크에서 ‘ Glide ’ SP보다 우수한 성능을 보임

분자 도킹의 일반적인 활용 사례는 새로운 후보 물질을 발굴하기 위해 실제 및 가상 화합물을 대상으로 하는 컴퓨터 시뮬레이션 기반 스크리닝입니다. 실험을 통해 검증되는 화합물의 수는 일반적으로 스크리닝 대상 화합물의 수보다 훨씬 적기 때문에, 도킹 방법이 도킹 결과 상위권에서 진정한 결합 물질을 선별해 낼 수 있어야 하며, 이를 ‘조기 농축(early enrichment)’이라고 합니다. 우리는 DUD-E의 23개 표적 중 다양한 하위 집합을 대상으로 Glide WS와 Glide SP의 초기 농축 성능을 비교했다. DUD-E는 도킹 도구의 성능을 평가하기 위해 설계된 널리 사용되는 벤치마크이다(그림 3). DUD-E는 각 표적에 대해 다양한 리간드 세트와 물성이 일치하는 디코이 세트를 제공한다.

Glide WS는 실험적 결합 친화도와 천연 리간드의 도킹 점수 간의 차이를 이용하여 재구성 에너지를 추정하기 때문에, Glide WS 도킹 점수는 다양한 표적에 걸친 실제 결합 친화도를 보다 현실적으로 추정해 줍니다. 여기서는 ‘ Glide ’ WS 도킹 점수(-8kcal/mol)를 기준으로 컷오프를 적용하고, 실제 가상 스크리닝 캠페인을 모방하기 위해 최대 100개의 리간드를 선정하였으며, 공정한 비교를 위해 ‘ Glide ’ SP를 통해 스크리닝된 동일한 수의 리간드를 고려했습니다.

Glide WS와 SP 모두 조사 대상에 대해 합리적인 적중률을 보였으며, 그림 4a에서 볼 수 있듯이 Glide WS가 더 많은 활성 화합물을 찾아냈다. 이러한 유형의 분석은 경쟁하는 미끼 화합물이 활성을 가질 가능성을 고려하지 않으므로, 상위 적중 결과에 대한 재평가 가치를 과소평가할 가능성이 있다.

우리는 절대 결합 자유 에너지 섭동(ABFEP)^⁸을 사용하여 미끼 분자들을 추가로 조사한다. ABFEP는 단백질-리간드 결합 열역학을 이론적으로 더 엄격하고 정확하게 설명하며, 실험적 변동과 같은 차수의 오차를 가진 결합 친화도를 예측한다. 이러한 분석을 통해 우리는 상위 순위의 디코이들의 특성을 더 잘 이해하고, Glide WS 및 SP 스크리닝에서 도출된 명백한 오탐지, 즉 도킹 점수는 높지만 ABFEP 점수가 낮은 디코이들을 식별할 수 있다. 그림 4b에서 볼 수 있듯이, Glide WS는 최고 점수를 받은 리간드 중에서 Glide SP에 비해 불량한 디코이(_ΔGABFEP+가 -7kcal/mol보다 큰 경우)를 훨씬 적게 생성한다. 따라서 ABFEP 점수 데이터를 바탕으로 볼 때, Glide WS 디코이가 Glide SP 디코이보다 활성 화합물일 가능성이 훨씬 더 높다는 것을 확인했습니다. 이는 다시 말해, Glide WS가 전체 가상 스크리닝 퍼널의 맥락에서 구매할 화합물을 선별하거나 ABFEP로 재점수할 화합물을 선정하기 위한 가상 스크리닝 캠페인에서 더 효과적인 필터링 도구임을 입증합니다.

Glide WS는 언제 사용해야 할까요?

Glide WS는 ‘ Glide ’ SP보다 더 정교한 도킹 도구로, 더 나은 포즈를 제공하고 오탐을 줄여주면서도 ABFEP+보다 훨씬 저렴한 가격을 자랑합니다. Glide WS는 Glide SP보다 속도가 약 20배 느리기 때문에, Glide SP 스크리닝에서 도출된 가상 히트 결과를 추가로 필터링하기 위해 Glide WS를 사용하는 것을 권장합니다. 또한 Glide WS는 lead optimization 단계에서 열거법이나 기타 아이디어 도출 도구에서 나온 아이디어를 선별하는 데 활용할 수도 있습니다.

라이선스 요건: Glide, WaterMap