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Glide の20年：ドッキング技術の革新という遺産と、Glide WSが切り拓く新たなフロンティア

概要

Glide このソフトウェアは、結合モードの予測や経験的スコアリングといったタスクにおける堅牢な性能、使いやすさ、そしてSchrödingerのMaestro インターフェースや分子探索ワークフローとの緊密な連携により、長年にわたり商用分子ドッキングソフトウェアのゴールドスタンダードとして確立されてきました。

2004年に初版が発表され、現在に至るまで『Journal of Medicinal Chemistry』誌で最も多く引用されている論文の一つ1である「Glide 」の発表20周年を記念して、Schrödinger は、WaterMapの水のエネルギー特性を活用した新たな分子ドッキングワークフロー「Glide （WS）」を発表いたします。 Glide WaterMapの水分エネルギー計算を活用する新しい分子ドッキングワークフロー「 WS」を誇りを持って発表いたします。「Glide WS」のリリースは、現代の創薬チームのニーズに応える高精度なツールの開発に対するSchrödingerの取り組みを改めて示すものです。

Glide WSでは、以下のサービスを提供しています：
  • 水分子を明示的に表現する柔軟な記述を取り入れることによる、姿勢予測の精度向上
  • ヒット濃縮率を向上させるためのリガンドの効率的な評価と優先順位付け
  • 仮想スクリーニングにおいて、ターゲット の結合部位と相容れない化合物を除外することで、偽陽性を低減した
  • FEP+ による計算および実験データを用いて較正された包括的な評価関数

主な特長

Glide WSは、Glide SP2、3、およびWScore4を基盤として構築された分子ドッキングワークフローであり、結合ポケット内における低分子のサンプリングおよびスコアリングを大幅に改善したものです。Glide WSのスコアリング関数は、実験データおよびFEP+ による計算結果に基づく定量的な指針のもとで開発されました。この関数は、WaterMap5からの情報を用いて、脱溶媒化に関連する水のエネルギーを評価し、捕捉水による相互作用を捉えます。さらに、Glide WSは、MM-GBSA計算を取り入れ、結合部位におけるリガンド のポージングの全体的な適合度を評価します。

姿勢予測のための構造生成の高度化

Glide WSは、RDKitアルゴリズムとConfGenを組み合わせた独自の手法を用いて、リガンド のコンフォマー分布を算出します。非芳香族環など、「サンプリングが困難な」リガンド の特徴に焦点を当てることで、この新しい手法は、ネイティブに近いリガンド コンフォマーの生成において大幅な改善を実現しつつ、ほとんどの実際のドッキングやバーチャルスクリーニングアプリケーションにおいて、計算コストを許容範囲内に抑えています。 図1に示すように、Glide WSにおける環のサンプリング精度の向上により、分子中央にある7員環の正しいコンフォメーションが予測された。

図1： Glide のWS（ピンク色のポーズ）を用いたプロテインキナーゼA（1SVH）の再ドッキングでは、Glide のSP（青色のポーズ）と比較して、ポーズ予測の精度が向上した。結晶のポーズは緑色で示されている。

以下の指針に基づくスコアリング関数の較正FEP+

Glide （WS）のスコアリング関数は、結合親和性予測において広く確立されたベンチマーク計算手法であるFEP+6によって調整されており、より包括的な報酬項およびペナルティ項が得られるようになっています。Glide WSのスコアリング関数は、Glide SPよりも堅牢であり、数千のPDB構造に関する詳細な研究に基づいた多くの追加のスコアリング項が組み込まれています。一例として、Glide WSは、FEP+ や実験データと良好な一致を示しながら、「マジックメチル」部位を同定 することができます。この部位では、単一の重原子の付加によって、一見直感に反するように思えるほど、リガンド の活性 が向上することがあります（図2）。この重要な効果を正確に捉えることで、Glide WSは、多くのターゲットにおいて、真のリガンドと偽陽性をより的確に区別することが可能となります。

自動ドッキングにおける優れた性能

765個のPDB複合体を含む精選されたタンパク質-リガンド データセットにおいて、Glide のWSは、98%のケースでリガンド の姿勢を再現することができました。これに対し、Glide のSPでは88.7%、Glide のXP7では91%でした（表1）。ただし、Glide のWSは、サンプリング範囲が広く、姿勢の評価もより包括的であるため、Glide のSPに比べて処理速度が著しく遅くなります。Glide のWSは、以下のセクションで説明するように、Glide のSPスクリーニングから得られた化合物のサブセットを精選・フィルタリングするために最も適しています。

表1： Glide のWSは、61の薬剤標的を網羅する、精選されたタンパク質リガンド 複合体データセットにおいて、Glide のSPおよびXPを上回る性能を示した。

主要な仮想スクリーニングベンチマークにおいて、Glide SPを上回る性能を発揮

分子ドッキングの一般的な用途の一つは、実在および仮想の化合物をin silicoでスクリーニングし、同定 新規ヒット化合物を特定することです。実験的に試験される化合物の数は、通常、スクリーニング対象の数よりもはるかに少ないため、ドッキング手法が、ドッキング結果の上位に真の結合化合物を抽出できることが極めて重要です。これは「早期濃縮（early enrichment）」として知られています。 我々は、DUD-Eに含まれる23の標的からなる多様なサブセットを用いて、Glide （WS）とGlide （SP）の早期選別性能を比較した。DUD-Eは、ドッキングツールの性能を評価するために設計された広く利用されているベンチマークである（図3）。各ターゲット について、DUD-Eは多様なリガンドと、その特性に一致したデコイのセットを提供している。

Glide WSは、実験的な結合親和性と天然型リガンド のドッキングスコアの差を用いて再編成エネルギーを推定するため、Glide WSのドッキングスコアは、異なるターゲットにわたる真の結合親和性をより現実的に推定する指標となります。ここでは、Glide WSのドッキングスコア（-8kcal/mol）に基づいてカットオフ値を適用し、実際のバーチャルスクリーニングキャンペーンを模倣するために最大100個のリガンドを選定しました。また、公平な比較を行うため、Glide SPによってスクリーニングされた同数のリガンドを対象としました。

図3：調査対象としたDUD-Eサブセットのタンパク質ファミリーの分布。

 

図4：（A）Glide のWSおよびGlide のSPは、既知の活性化合物の早期検出において良好な結果を示している。（B）Glide のWSは、上位にランクインしたリガンドのうち、ABFEPスコアが低いデコイの数がGlide のSPよりも少ない。

 

Glide のWSおよびSPはいずれも、調査対象のターゲットに対して妥当なヒット率を達成しており、図4aに示すように、Glide のWSの方がより多くの活性化合物を特定している。この種の解析では、競合するデコイが活性を持つ可能性は考慮されていないため、上位ヒットの再評価による価値が過小評価される可能性がある。

さらに、絶対結合自由エネルギー摂動法（ABFEP）8を用いてデコイを詳細に解析した。ABFEPは、タンパク質とリガンド の結合熱力学について、理論的により厳密かつ正確な記述を提供し、実験的な変動と同程度の誤差範囲内で結合親和性を予測する。 この調査により、高順位デコイの性質をより深く理解し、Glide のWSおよびSPスクリーニングから得られる明らかな偽陽性、すなわちドッキングスコアは良好だがABFEPスコアが低いデコイを同定 排除することが可能となる。図4bに示すように、Glide のWSは、Glide のSPと比較して、高スコアのリガンド群の中から、不良なデコイ（ΔGABFEP+が-7kcal/molより大きいもの）をはるかに少なく生成する。 したがって、ABFEPスコアリングデータに基づき、Glide のWSデコイは、Glide のSPデコイよりも活性化合物である可能性がはるかに高いことが判明した。これはひいて、Glide のWSが、完全なバーチャルスクリーニングファネルの文脈において、購入対象となる化合物やABFEPによる再スコアリング対象となる化合物を選定するためのバーチャルスクリーニングキャンペーンにおいて、より効果的なフィルタリングツールであることを裏付けている。

Glide WSをいつ使用すべきか

Glide WSは、Glide （SP）よりも高度なドッキングツールであり、より優れた姿勢を提供し、偽陽性の発生も少ない一方で、ABFEP+よりもはるかに低コストです。Glide のWSは、Glide （SP）に比べて処理速度が約20倍遅いため、Glide （SP）によるスクリーニングで得られた仮想ヒットをさらに絞り込むには、Glide のWSの使用をお勧めします。また、Glide のWSは、リード最適化の段階においても、列挙法やその他のアイデア創出ツールから得られた候補を絞り込むのに役立ちます。

ライセンス要件：Glide 、WaterMap

参考文献

  1. Research.com. (発行年不明)

    『Journal of Medicinal Chemistry』：同誌に掲載された論文のうち、最も多く引用されているものはどれか？ 2024年10月28日にhttps://research.com/journal/journal-of-medicinal-chemistry から取得。

  2. Glide: 迅速かつ正確なドッキングおよびスコアリングのための新しいアプローチ。

    1. ドッキング精度の評価法および評価。Friesnerら。 J. Med. Chem.2004, 47, 7, 1739–1749.

  3. Glide:　迅速かつ正確なドッキングおよびスコアリングのための新しいアプローチ。

    2. データベーススクリーニングにおけるエンリッチメント因子。Halgrenら。 J. Med. Chem.2004, 47, 7, 1750–1759.

  4. WScore：リガンド（受容体 ）ドッキングにおける、明示的な水分子に対する柔軟かつ正確な取り扱い。

    Murphyら 『J. Med. Chem.』.2016, 59, 9, 4364–4384.

  5. タンパク質－リガンド 結合における疎水性包囲を利用した分子認識のモチーフ。

    Youngら 『米国科学アカデミー紀要』, 104, 3, 808-813.

  6. 最新の自由エネルギー計算プロトコルおよび力場を用いた、創薬研究におけるリガンド への相対的結合活性 の正確かつ信頼性の高い予測。

    Wangら J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 7, 2695–2703.

  7. 「Extra Precision」Glide ：  タンパク質−リガンド 複合体に対する疎水性エンクロージャーモデルを取り入れたドッキングおよびスコアリング。

    Freisner ら 『J. Med. Chem.』.2006, 49, 21, 6177–6196.

  8. 絶対的なタンパク質–リガンド 結合自由エネルギー計算による、バーチャルスクリーニングにおけるヒット化合物の発見効率の向上。

    Chenら J. Chem. Inf. Model.2023, 63, 10, 3171–3185.

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