DEC 20, 2024

中文网络研讨会：薛定谔中文讲座：DLK在计算机辅助药物设计中的案例研究，网络讲座录像——利用计算机辅助发现用于治疗神经退行性疾病的高效、高选择性且能穿透血脑屏障的DLK抑制剂

演讲者

聂喆博士 |Schrödinger 治疗研究组

摘要

双亮氨酸链激酶（DLK）（又名MAP3K12）是混合谱系激酶（MLK）家族的成员，它包含一个N端激酶结构域，其后紧跟着两个亮氨酸链结构域以及一个富含丝氨酸/丝氨酸/脯氨酸的C端结构域。它主要在神经元中表达，特别是在神经元的突触末梢和轴突中。神经元受损或其他细胞应激会导致DLK二聚化、自磷酸化、MKK7的磷酸化以及JNK信号通路的激活。最近的研究表明，遗传性缺失或药物抑制DLK可减轻阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）模型中的突触丢失、神经细胞退化和功能下降，因此DLK已成为治疗神经退行性疾病的热门治疗靶点。

该项目利用Schrödinger的自由能微扰（FEP+）技术来预测化合物与hDLK的结合亲和力，并优先考虑由我们专有的枚举算法AutoDesigner生成或手动绘制的设计思路。在先导化合物发现（苗头化合物-Finding）阶段，FEP+以最小的铰链结合片段为起点，通过分析现有的DLK共晶结构，对单环和双环核心进行建模和评估。合成了组具有良好药效预测的配体，从而在项目启动后的前2个月内鉴定出多个新颖的、纳摩尔级起始化合物。通过对顶级核心的R基团枚举进行进一步的结构活性关系（SAR）探索，从而识别出最具潜力的先导化合物系列以及多个备用组。在先导化合物优化（先导化合物 优化 ）阶段，结合FEP+技术与预测性ADMET建模工具——包括我们近期发布的用于预测脑渗透性Kp,uu的溶解能方法（E-sol）——团队建立了一套高效的工作流程，以应对中枢神经系统穿透性、hERG抑制、细胞毒性和选择性等多重挑战。最终，研究团队鉴定出一系列高效、选择性且能穿透血脑屏障的双亮氨酸拉链激酶（DLK）抑制剂，这些抑制剂在体外轴突断裂实验中表现出神经保护作用，并在小鼠小脑帕金森病体内模型中显示出剂量依赖性的p-c-Jun水平降低。