DEC 20, 2024

중국어 웨비나: 슈뢰딩거 중국어 강연: 컴퓨터 지원 약물 설계(CAD)에서의 DLK 사례 연구, 온라인 강연 녹화본 — 신경퇴행성 질환 치료를 위한 고효율, 고선택성, 뇌혈관장벽 투과성 DLK 억제제의 발견

발표자

네이저 박사 | Schrödinger 치료제 연구팀

초록

이중 류신 래칫 키나아제(DLK)(MAP3K12라고도 함)는 혼합 계통 키나아제(MLK) 계열에 속하는 단백질로, N-말단 키나아제 도메인을 포함하며, 그 뒤를 이어 두 개의 류신 래칫 도메인과 글리신/세린/프롤린이 풍부한 C-말단 도메인으로 구성되어 있습니다. 이 단백질은 주로 신경세포, 특히 신경세포의 시냅스 말단과 축삭에서 발현됩니다. 신경세포 손상이나 기타 세포 스트레스는 DLK의 이량체화, 자가인산화,MKK7의 인산화 및 JNK 신호 경로의 활성화를 유발한다. 최근 연구에 따르면, 유전적 결손이나 약물을 통한 DLK 억제는 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증(ALS) 모델에서 나타나는 시냅스 소실, 신경세포 퇴화 및 기능 저하를 완화시키는 것으로 나타났으며, 이에 따라 DLK는 신경퇴행성 질환 치료를 위한 유망한 표적으로 부상하고 있다.

이 프로젝트는 슈뢰딩거(Schrödinger)의 자유 에너지 섭동(FEP+) 기술을 활용하여 화합물과 hDLK 간의 결합 친화도를 예측하며, 당사의 독자적인 열거 알고리즘인 AutoDesigner로 생성되거나 수작업으로 설계된 아이디어를 우선적으로 고려합니다. 유망 화합물 발굴(Hit-Finding) 단계에서 FEP+는 가장 작은 힌지 결합 단편을 출발점으로 삼아,기존 DLK 공결정 구조를 분석하여 단일 고리 및 이중 고리 코어를 모델링하고 평가합니다. 우수한 약효 예측치를 보이는 리간트 군을 합성함으로써, 프로젝트 시작 후 2개월 이내에 여러 개의 새로운 나노몰급 출발점을 확인했습니다. 상위 코어에 대한 R-기 그룹 열거를 통한 추가적인 구조-활성 관계(SAR) 탐구를 통해,가장 유망한 선도 화합물 계열과 여러 예비 화합물군을 식별할 수 있었습니다. 선도 화합물 최적화(Lead Optimization) 단계에서는 FEP+ 기술과 예측적 ADMET 모델링 도구를 결합하여, 최근 발표된 뇌 투과성 Kp,uu를 예측하기 위한 용해 에너지 방법(E-sol)을 포함하여, 팀은 중추신경계 투과성, hERG 억제, 세포 독성 및 선택성과 같은 여러 과제를 해결하기 위한 효율적인 워크플로우를 구축했습니다.결국, 연구팀은 효능이 높고 선택성이 뛰어나며 혈액-뇌 장벽을 투과하는 이중 류신 지퍼 키나아제(DLK) 억제제를 확인했으며, 이 억제제들은 분리된 축삭 절단 실험에서 신경 보호 효과를 나타냈고, 생체 내 마우스 소뇌 파킨슨병 모델에서 용량 의존적인 p-c-Jun 감소를 보였습니다.