DEC 20, 2024

中国語ウェビナー：シュレーディンガー中国語講座「コンピュータ支援創薬におけるDLKの事例研究」、ウェビナー録画　神経変性疾患の治療を目的とした、高効率・高選択性かつ血液脳関門透過性を持つDLK阻害剤のコンピュータ支援による創出

講演者

聂喆博士 |Schrödinger 治療薬グループ

要旨

デュアルロイシン・リンク・キナーゼ（DLK）（別名MAP3K12）は、混合系譜キナーゼ（MLK）ファミリーに属するタンパク質であり、N末端のキナーゼドメインに続いて、2つのロイシン・リンク・ドメインと、グリシン／セリン／プロリンを豊富に含むC末端ドメインを有する。主にニューロン細胞、特にニューロンのシナプス終末や軸索において発現している。ニューロンの損傷やその他の細胞ストレスにより、DLKは二量体化、自己リン酸化、MKK7のリン酸化、およびJNKシグナル伝達経路の活性化を引き起こす。最近の研究では、DLKの遺伝的欠損または薬物による阻害が、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルにおけるシナプス喪失、神経細胞の変性、および機能低下を軽減することが示されており、そのためDLKは神経変性疾患の治療における有力な標的となっている。

本プロジェクトでは、シュレーディンガーの自由エネルギー摂動法（FEP+）を用いて、化合物とhDLKとの結合親和性を予測し、当社の独自列挙アルゴリズム「AutoDesigner」によって生成された、あるいは手描きで設計された化合物候補を優先的に検討しています。ヒット化合物発見（Hit-Finding）段階において、FEP+は最小のヒンジ結合断片を出発点として、既存のDLK共晶構造を分析し、単環および二環コアをモデリング・評価します。良好な薬効予測を示すリガンド群を合成した結果、プロジェクト開始から2ヶ月以内に、複数の新規なナノモル級の出発点を同定しました。上位のコアに対するR基の列挙によるさらなる構造活性相関（SAR）探索を通じて、最も有望なリード化合物シリーズおよび複数の予備群を特定することができた。リード化合物最適化（Lead Optimization）段階では、FEP+技術と、脳透過性Kp,uuを予測するために当社が最近発表した溶解エネルギー法（E-sol）を含む予測的ADMETモデリングツールを組み合わせることで、チームは中枢神経系透過性、hERG阻害、細胞毒性、選択性といった複数の課題に対処するための効果的なワークフローを確立した。最終的に、チームは、高活性かつ選択性が高く、血液脳関門を通過するデュアル・レウシン・ジッパー・キナーゼ（DLK）阻害剤を同定しました。これらの阻害剤は、離体軸索切断実験において神経保護作用を示し、マウス小脳パーキンソン病モデルでは、用量依存的なp-c-Junの減少が確認されました。