借助计算机辅助药物设计发现的KAI-11101：一种用于治疗神经退行性疾病的强效、选择性且能穿透血脑屏障的DLK抑制剂

演讲嘉宾

埃里克·泰里安（Eric Therrien），博士
Schrödinger 治疗组主任

H. Rachel Lagiakos 博士
Schrödinger 治疗学组 高级首席科学家

摘要

双亮氨酸拉链激酶（DLK），又称MAP3K12，是混合谱系激酶（MLK）家族的一员，主要在神经元中表达。 近期研究表明，在阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的动物模型中，DLK的基因缺失或药理学抑制可减轻突触丢失、神经元变性及功能衰退，这使得DLK成为治疗神经退行性疾病的极具前景的治疗靶点靶点 。

在本场网络研讨会中，我们将详细介绍由Schrödinger 治疗学小组主导的、旨在发现一种新型、高效、选择性强且能穿透血脑屏障的DLK抑制剂（KAI-11101）的研发项目。该案例研究展示了在建模方面所采取的各种创新措施，以克服该项目过程中遇到的常见药物研发挑战：

• 利用大规模自由能扰动法（FEP+ ）对化合物与hDLK的结合（亲和力 ）进行了计算机模拟预测，并对合成设计方案进行了优先级排序，从而促进了该项目的快速推进。
• 预测性ADMET建模——包括一种用于预测脑内Kp,uu值的新型溶剂化能方法（E-sol）——有助于缓解药物化学领域的多项挑战，例如脑部渗透性、hERG抑制以及CYP3A4毒性（TDI）。
• 除了针对靶点 的药效外，FEP+ 技术还被应用于改善靶点 选择性 ，从而使研究团队能够确立出精确的选择性 药代动力学特征，这对需要长期给药的中枢神经系统（CNS）药物而言至关重要。

这一努力最终成功鉴定出DLK抑制剂（KAI-11101），该化合物在体外轴突断裂实验中表现出神经保护作用，并在小鼠小脑帕金森病（PD）体内模型中显示出剂量依赖性的p-c-Jun水平降低。鉴于其良好的临床前药代动力学（PK）数据、体外安全性及预测的人体给药剂量，KAI-11101是一种极具前景的临床前候选药物。