신경퇴행성 질환 치료를 위한 강력하고 선택적이며 뇌 투과성이 뛰어난 DLK 억제제인 KAI-11101의 인실리코 기반 발굴

연사

에릭 테리엔(Eric Therrien) 박사
Schrödinger 치료제 그룹 책임자

H. 레이첼 라기아코스 박사 (PhD)
Schrödinger 치료제 그룹 수석 수석 연구원

초록

MAP3K12라고도 알려진 듀얼 류신 지퍼 키나아제(DLK)는 주로 신경 세포에서 발현되는 혼합 계통 키나아제(MLK) 계열의 일원입니다. 최근 연구에 따르면, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증(ALS) 모델에서 DLK의 유전적 결손이나 약리학적 억제가 시냅스 소실, 신경세포 퇴화 및 기능 저하를 완화시키는 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 DLK는 신경퇴행성 질환 치료를 위한 유망한 치료 표적으로 주목받고 있다.

이번 웨비나에서는 Schrödinger 테라퓨틱스 그룹이 주도하여, 신규의 강력하고 선택적이며 뇌 투과성이 뛰어난 DLK 억제제(KAI-11101)를 발굴한 프로그램에 대해 자세히 소개하겠습니다. 이 사례 연구는 프로그램의 코스 에 걸쳐 직면한 일반적인 신약 개발 과제를 극복하기 위해 모델링 분야에서 도입된 다양한 혁신 사례를 보여줍니다:

• 대규모 자유 에너지 섭동법(FEP+)을 활용하여 hDLK에 대한 화합물의 결합 친화도를 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 예측하고, 합성을 위한 설계 아이디어를 우선순위화함으로써 연구 프로그램의 신속한 진행을 도모하였다.
• 뇌 내 Kp,uu를 예측하기 위한 새로운 용매화 에너지 방법(E-sol)을 포함한 예측적 ADMET 모델링은 뇌 투과성, hERG 억제, CYP3A4 TDI 등 의약화학 분야의 여러 과제를 완화하는 데 기여했다.
• 표적에 대한 효능 외에도, ‘ FEP+ ’ 기술이 비표적 선택성을 개선하는 데에도 적용되어, 연구팀은 만성 투여용 중추신경계(CNS) 약물에 필수적인 탁월한 선택성 프로파일을 확립할 수 있었다.

이러한 노력의 결과, 생체 외 축삭 단편화 모델 어세이 에서 신경 보호 효과를 보였으며, 생체 내 마우스 소뇌 파킨슨병 모델에서 용량 의존적인 p-c-Jun 감소 효과를 입증한 DLK 억제제(KAI-11101)가 확인되었습니다. 유망한 전임상 약동학(PK) 결과, 체외 안전성 및 예상되는 인체 투여 용량을 고려할 때, KAI-11101은 유망한 전임상 후보물질입니다.