インシリコによる、神経変性疾患の治療を目的とした、強力かつ選択性が高く、脳への透過性を持つDLK阻害剤「KAI-11101」の創薬

登壇者

エリック・テリエン博士
Schrödinger Therapeutics ディレクターグループ

H. レイチェル・ラギアコス博士
Schrödinger Therapeutics シニア・プリンシパル・サイエンティストグループ

要旨

デュアル・ロイシン・ジッパー・キナーゼ（DLK）は、MAP3K12としても知られ、主に神経細胞で発現する混合系キナーゼ（MLK）ファミリーの一員である。 最近の研究により、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ALS）のモデルにおいて、DLKの遺伝的欠失または薬理学的阻害を行うと、シナプスの喪失、神経細胞の変性、および機能低下の軽減が認められることが示されており、DLKは神経変性疾患の治療における有望な治療標的ターゲット となっている。

本ウェビナーでは、Schrödinger Therapeutics（グループ ）が主導する、新規かつ強力で選択性が高く、脳への透過性を持つDLK阻害剤（KAI-11101）の創薬プログラムについて詳しくご紹介します。この事例研究では、プログラムの過程で直面した一般的な創薬上の課題を克服するために、モデリングにおいて導入されたさまざまな革新的な取り組みが示されています：

• 大規模な自由エネルギー摂動法（FEP+ ）を用いて、化合物 のhDLKに対する結合親和性をインシリコで予測し、合成に向けた設計案の優先順位付けを行い、研究プログラムの迅速な進展を促進した。
• 脳内Kp,uuを予測するための新しい溶媒和エネルギー法（E-sol）を含む予測的ADMETモデリングは、脳内浸透性、hERG阻害、CYP3A4 TDIなど、医薬品化学における複数の課題の軽減に寄与した。
• オンターゲット 活性 、FEP+ 技術に加え、オフターゲット の選択性を向上させる技術も適用され、これにより研究チームは、慢性投与される中枢神経系（CNS）薬剤のプロファイルに不可欠な、極めて優れた選択性プロファイルを確立することができました。

こうした取り組みの結果、DLK阻害剤（KAI-11101）が同定されました。この化合物は、ex vivo軸索断片化アッセイにおいて神経保護作用を示し、in vivoのマウス小脳パーキンソン病モデルにおいて、用量依存的にp-c-Junの減少をもたらすことが実証されました。良好な前臨床PKデータ、in vitroでの安全性、およびヒトへの投与用量の予測値が得られていることから、KAI-11101は有望な前臨床候補化合物です。