JUN 27, 2023

Schrödinger 数字药物研发研讨会：迈向临床——计算化学带来的药物研发流程变革——第2期

演讲者

阿列克谢·格拉西乌托
Schrödinger Therapeutics Group 药物研发副总裁兼化学部门负责人

摘要

整合素αvβ6抑制剂通过阻断TGFβ信号通路，有望用于治疗纤维化疾病。在Morphic Therapeutic公司，我们利用多种计算机辅助设计技术结合传统的药物化学方法，在结构优化项目中研究了一系列两性离子α-氨基酸αvβ6抑制剂。 该项目需要克服的主要挑战是：获得足够的渗透性以确保口服生物利用度，同时确保对αvβ6具有足够的活性，并选择性 优于相关整合素αvβ1和αvβ8。通过识别能够采用屏蔽构象且胺基碱性降低的结构，我们获得了高渗透性的化合物。计算建模和基于量子力学（QM）的pKa 预测进一步提升了这些努力的成效。 在活性（优化 ）和毒性（选择性 ）评估中，自由能微扰 （FEP+ ）被证明是确定化合物合成优先级的重要工具。通过采用模块化药代动力学（cassette PK）筛选 方法，优化了化合物的体内半衰期。该项目最终发现了MORF-627，这是一种高效且高选择性的αvβ6抑制剂候选药物，预计可实现每日一次的口服给药方案。