JUN 27, 2023

Schrödinger デジタル創薬セミナー：Into the Clinic ～計算化学がもたらす創薬プロセスの変貌～ 第2回

講演者

アレクセイ・ゲラシウト
Schrödinger Therapeutics 創薬担当副社長兼化学部門責任者グループ

要旨

インテグリンαvβ6阻害剤は、TGFβ経路を遮断することで線維化疾患の治療に役立つ可能性を秘めています。Morphic Therapeutic社では、従来の医薬品化学的手法と様々なインシリコ技術を組み合わせた、構造設計を重視したプログラムを通じて、一連の両性イオン性α-アミノ酸系αvβ6阻害剤の研究を行いました。 このプログラムにおいて克服すべき主な課題は、経口バイオアベイラビリティを確保するための十分な透過性と、関連するインテグリンであるαvβ1およびαvβ8に対する十分なαvβ6活性 および選択性を獲得することでした。アミンの塩基性を低減したシールド構造をとることができる構造を特定することで、透過性の高い化合物を得ることができました。これらの取り組みは、計算モデリングおよびQMに基づくpKa 予測によって強化されました。活性 および選択性の最適化において、自由エネルギー摂動法（FEP+ ）は、合成対象となる化合物の優先順位付けを行う上で有用なツールであることが判明した。化合物の生体内半減期は、カセットPKスクリーニング法を用いて最適化された。このプログラムの結果、1日1回の経口投与が予測される、高活性かつ高選択性のαvβ6阻害剤開発候補化合物であるMORF-627が発見された。