JUN 27, 2023

Schrödinger 디지털 신약 개발 세미나: Into the Clinic ~계산화학이 가져오는 신약 개발 프로세스의 변혁~ 제2회

발표자

알렉세이 게라시우토
Schrödinger 테라퓨틱스 그룹 신약 개발 부문 부사장 겸 화학 부문 책임자

초록

인테그린 αvβ6 억제제는 TGFβ 신호전달 경로를 차단함으로써 섬유화 질환을 치료할 잠재력을 가지고 있습니다. Morphic Therapeutic에서는 다양한 컴퓨터 시뮬레이션 기법과 전통적인 의약화학 접근법을 결합한 구조 기반 연구 프로그램을 통해 일련의 양이온성 알파 아미노산 αvβ6 억제제를 연구했습니다. 이 프로그램에서 극복해야 할 주요 과제는 경구 생체이용률을 확보하기 위한 충분한 투과성과, 관련 인테그린인 αvβ1 및 αvβ8에 비해 충분한 αvβ6 효능 및 선택성을 확보하는 것이었습니다. 아민 염기성을 감소시킨 차폐형 구조를 취할 수 있는 화합물을 선별함으로써 투과성이 높은 화합물을 확보할 수 있었습니다. 이러한 노력은 전산 모델링과 QM 기반 pKa 예측을 통해 더욱 강화되었습니다. 효능과 선택성을 최적화하는 과정에서, 자유 에너지 섭동법(FEP+)은 합성 대상 화합물의 우선순위를 정하는 데 유용한 도구임이 입증되었다. 화합물의 생체 내 반감기는 카세트 PK 스크리닝 접근법을 사용하여 최적화되었다. 이 프로그램을 통해 1일 1회 경구 투여가 예상되는, 효능과 선택성이 매우 뛰어난 αvβ6 억제제 개발 후보물질인 MORF-627이 발견되었다.