自由能计算正在彻底改变早期药物发现项目的工作方式。在这段时长10分钟的短视频中，Schrödinger 的高级首席科学家詹妮弗·奈特（Jennifer Knight）博士演示了“蛋白质残基突变”（FEP+ ）功能如何阐明配体对大型非靶点家族的结合偏好，并介绍了在某项正在进行的药物发现项目中，该策略如何通过消除非靶点靶点 风险，从而迅速挽救了一系列候选化合物。
药物发现故事：在一项活跃的药物发现项目中，通过蛋白质残基突变FEP+ 消除靶点 的副作用
摘要
詹妮弗·奈特（Jennifer Knight）是Schrödinger药物发现小组的高级首席科学家。在开展其中一个正在进行的药物发现项目时，该团队在使用选择性 时遇到了些意想不到的挑战。
药物发现小组正在开展一个项目，该项目中针对同一靶点靶点 的竞争对手化合物系列因作用于多个非靶向靶点 激酶而显示出潜在风险。该团队筛选出了自己的化合物系列，并结合配体进行了基于结构的建模 FEP+ ，以优化活性并改善该化合物（选择性 ）对已知非靶点的影响。
在七个月的时间里，团队分析了超过六百万个设计方案。我们利用多种化学筛选标准、Glide 分子对接 以及主动学习策略对这些设计方案进行了筛选。其中一万个方案经过了完整的配体FEP+ 计算，并从中鉴定出多个具有潜力的系列和子系列。然而，这些新系列同时也带来了许多其他意料之外且棘手的靶点 缺陷。
团队没有放弃该项目（以免让数月的研究付诸东流），而是决定进一步探索。在研究结合口袋时，团队观察到一种特殊规律——某一系列的化合物往往会苗头化合物 在特定位置含有特定氨基酸的激酶，而另一系列的化合物则往往会苗头化合物 在该位置含有不同氨基酸的激酶。
这一模式让研究团队萌生了一个想法：如果能利用“蛋白质残基突变”（FEP+ ）来解释这些整体激酶组扫描谱，会怎样？他们能否利用该信息（即该位点的氨基酸同源性），来理解该化合物可能如何与所有在该位点具有该特定氨基酸的激酶发生相互作用？
研究团队发现，蛋白质残基突变模型（FEP+ ）确实能够再现实验数据中观察到的趋势。这一策略使研究团队能够可靠地识别出哪些激酶家族会对他们的化合物造成问题，而哪些则不会。因此，研究团队前瞻性地运用这种建模方法对新的设计思路进行评估，并筛选出了那些据预测不会苗头化合物 其他任何激酶家族的化合物。
在单轮合成中，该团队成功大幅减少了因系列效应而苗头化合物 的激酶数量，并显著降低了off-靶点 的风险。 如在 20 种激酶的初步测试组中观察到的那样（具有 >100x选择性 窗口的激酶比例从 40% 增加到 90%），以及在完整的 scanMAX 测试组中（选择性 评分 S(35) 从 0.28 降至 0.03），这种方法显著提高了选择性 。 在这项旨在挽救这些项目系列的新策略中，成功应用了针对“on-靶点 ”配体的FEP+ ，以及针对“off-靶点 ”选择性 的蛋白质FEP+ 。
通过结合这两种方法——不仅利用LigandFEP+ 确定具有最佳靶点 活性的化合物，还利用ProteinFEP+剔除存在靶点 缺陷的化合物——该团队在约三个月内筛选出了最优化合物，以便进入合成阶段。