自由エネルギー計算は、創薬の初期段階における取り組み方に革命をもたらしています。この10分間の短い動画では、Schrödinger のシニア・プリンシパル・サイエンティストであるジェニファー・ナイト博士が、Protein残基 MutationFEP+ を活用して、リガンド が広範なオフターゲット群に対して示す結合選好性を解明する手法を紹介するとともに、現在進行中の創薬プロジェクトにおいて、この戦略がオフターゲットターゲット によるリスクを排除することで、一連の化合物群を迅速に救済した事例について解説しています。
創薬の現場から：進行中の創薬プロジェクトにおいて、タンパク質残基 の変異FEP+ を活用し、オフターゲット リスクを低減
概要
ジェニファー・ナイト氏は、Schrödingerの創薬部門グループ に所属するシニア・プリンシパル・サイエンティストです。同チームが現在進行中の創薬プロジェクトの一つに取り組んでいた際、選択性に関して予期せぬ課題に直面しました。
創薬部門のグループ は、同じターゲット に対する競合シリーズが、いくつかのオフターゲットターゲット キナーゼに起因する潜在的な問題を示していたプロジェクトに取り組んでいました。チームは独自のシリーズを特定し、構造 に基づくモデリングを用いてリガンド FEP+ 活性 を最適化し、既知のオフターゲットに対する選択性を向上させました。
7か月にわたり、チームは600万件以上の設計案を分析しました。さまざまな化学的フィルタ、Glide によるドッキング、およびアクティブラーニング戦略を用いて、設計案を選別しました。そのうち1万件について、リガンド FEP+ による完全な計算を行い、有望と思われる複数のシリーズおよびサブシリーズを特定しました。しかし、これらの新しいシリーズには、予想外かつ問題となる多くのオフターゲットターゲット 特性も併せて見受けられました。
プロジェクトを断念して（数か月にわたる研究を無駄にしてしまう）代わりに、チームはさらに調査を進めることにした。結合ポケットを調べたところ、チームはある特定のパターンに気づいた。ある系列の化合物は、特定の位置に特定のアミノ酸を持つキナーゼに作用する傾向があり、一方、別の系列の化合物は、その位置に異なるアミノ酸を持つキナーゼに作用する傾向があったのだ。
この傾向から、チームはあるアイデアを思いつきました。もし、Protein残基 MutationFEP+ を活用して、こうしたキノーム全体のスキャンプロファイルを説明することができたらどうでしょうか？その情報（その特定の位置におけるアミノ酸の同一性）を用いて、化合物 が、その位置に特定のアミノ酸を持つすべてのキナーゼとどのように相互作用するかを解明できるのでしょうか？
研究チームは、実際に、Protein残基 MutationFEP+ を用いることで、実験データで観察された傾向を再現できることを確認した。この手法により、研究チームは、同定 自らが開発中の化合物にとって、どのキナーゼファミリーが問題となり、どのファミリーが問題とならないかを確実に特定することができた。そこで、研究チームはこのモデリング手法を前向きに活用して、新たな設計案の評価を行い、他のキナーゼファミリーには作用しないと予測される化合物を特定した。
1回の合成工程で、研究チームは、このシリーズによってヒットしたキナーゼの数を大幅に削減し、オフターゲット のリスクを著しく低減することに成功しました。 このアプローチにより、20 種類のキナーゼからなる予備パネル（選択性ウィンドウが 100 倍以上のキナーゼの割合が 40% から 90% に増加）およびスキャンMAX パネル全体（選択性スコア S(35) が 0.28 から 0.03 に低下）において、選択性が劇的に向上したことが確認された。 オン状態（ターゲット ）リガンド FEP+ およびオフ状態（ターゲット ）の選択性に関するタンパク質FEP+ は、いずれも、これらのプロジェクトシリーズを救済するためのこの斬新な戦略において、成功裏に活用されました。
これら2つの手法を組み合わせて——ターゲット 活性 およびリガンド FEP+ で最も優れた化合物を特定するだけでなく、ProteinFEP+を用いてターゲット といった欠点を持つ化合物を排除することで——研究チームは約3ヶ月で、合成段階に進める最適な化合物を特定した。