자유 에너지 계산은 초기 단계의 신약 개발 방식에 혁명을 일으키고 있습니다. 10분 분량의 이 짧은 영상에서, Schrödinger 의 수석 수석 과학자인 제니퍼 나이트(Jennifer Knight) 박사는 ‘단백질 잔기 돌연변이(Protein Residue Mutation, FEP+ )’ 기법이 광범위한 오프타겟 군에 대한 리간드 결합 선호도를 규명하는 능력을 보여주고, 실제 진행 중인 신약 개발 프로젝트에서 이 전략을 통해 오프타겟 관련 문제를 제거함으로써 일련의 화합물 후보군을 신속하게 구제해 낸 과정을 설명합니다.
신약 개발 이야기: 진행 중인 신약 개발 프로젝트에서 단백질 잔기 돌연변이 FEP+ 를 통해 비표적 부작용을 해소하기
요약
제니퍼 나이트는 Schrödinger의 신약 개발 그룹 소속 수석 수석 연구원입니다. 현재 진행 중인 신약 개발 프로젝트 중 하나를 진행하던 중, 팀은 선택성과 관련해 예상치 못한 어려움에 직면했습니다.
신약 개발 그룹은 동일한 표적을 대상으로 하는 경쟁사의 화합물 계열이 여러 비표적 키나아제로 인해 잠재적인 문제점을 보인 프로젝트를 진행 중이었습니다. 연구팀은 자체 화합물 계열을 발굴하고, 리간드를 활용한 구조 기반 모델링을 통해 FEP+ 를 활용한 구조 기반 모델링을 통해 효능을 최적화하고, 알려진 비표적 대상에 대한 선택성을 향상시켰습니다.
7개월에 걸친 코스 동안, 연구팀은 600만 개 이상의 설계 아이디어를 분석했습니다. 우리는 다양한 화학 필터 Glide 도킹, 액티브 러닝 전략을 활용하여 설계 물질을 선별했습니다. 그중 1만 개는 리간드 FEP+ 에 대한 전체 계산을 거쳤으며, 유망해 보이는 여러 계열과 하위 계열이 확인되었습니다. 그러나 이러한 새로운 계열들에서는 예상치 못했던 여러 문제점과 함께 타깃 외 부작용도 다수 발견되었습니다.
프로젝트를 포기하고(수개월간의 연구 성과를 헛되이 만들게 되는 대신), 연구팀은 더 깊이 탐구하기로 결정했다. 키나제-결합 부위( 결합 포켓)를 조사한결과, 연구팀은 특정한 패턴을 발견했다. 한 계열의 화합물은 특정 위치에 특정 아미노산이 있는 키나제를 표적으로 삼는 경향이 있는 반면, 다른 계열의 화합물은 그 위치에 다른 아미노산이 있는 키나제를 표적으로 삼는 경향이 있었다.
이 패턴을통해 연구팀은 한 가지 아이디어를 떠올렸습니다.단백질 잔기 돌연변이 FEP+ 를 활용하여 이러한 전반적인 키노ーム 스캔 프로파일을 설명할 수 있다면 어떨까? 그 정보(해당 위치의 아미노산 동일성)를 바탕으로, 해당 화합물이 그 위치에 특정 아미노산을 가진 모든 키나제와 어떻게 상호작용할지 이해할 수 있지 않을까?
연구팀은 실제로 ‘단백질 잔기 돌연변이(Protein Residue Mutation, FEP+ )’ 기법을 통해 실험 데이터에서 관찰된 경향을 재현할 수 있음을 확인했다. 이 전략을 통해 연구팀은 자사의 화합물에 문제가 될 수 있는 키나아제 계열과 그렇지 않은 계열을 신뢰성 있게 식별할 수 있었다. 이에 연구팀은 이 모델링 접근법을 선제적으로 활용하여 새로운 설계 아이디어를 분석하고, 다른 키나아제 계열에는 영향을 미치지 않을 것으로 예측된 화합물들을 선별해냈다.
연구팀은 단 한 번의 합성 과정을 통해 해당 계열에 반응하는 키나아제의 수를 대폭 줄이고, 오프타겟 부작용을 상당히 최소화할 수 있었습니다. 이러한 접근 방식은 20개의 키나아스로 구성된 예비 패널(선택성 범위가 100배 이상인 키나아스의 비율이 40%에서 90%로 증가)과 전체 scanMAX 패널(선택성 점수 S(35)가 0.28에서 0.03으로 감소)에서 관찰된 바와 같이 선택성을 획기적으로 향상시켰습니다. 이 새로운 전략에서는 온타겟 리간드 FEP+ 와 오프타겟 선택성을 평가하는 단백질 FEP+ 을 모두 성공적으로 활용하여 해당 프로젝트 시리즈를 회생시켰습니다.
연구팀은 ‘Ligand FEP+ ’를 통해 표적에 대한 효능이 가장 뛰어난 화합물을 선별하는 한편, ‘Protein FEP+’를 활용해 표적 외 부작용을 유발할 가능성이 있는 화합물을 제거하는 이 두 가지 방법을 병행함으로써,약 3개월 만에 합성 단계로 진행할 최적의 화합물을 선별해 냈습니다.