利用粗粒化分子模拟推进药物制剂的设计与优化

艾伯维（AbbVie）和阿特拉姆生物技术公司（Schrödinger ）的科学家们在分子层面深入阐明了非晶态固体分散体（ASD）溶出行为背后的机制。

执行摘要

• 在指定条件下，对不同药物与聚合物组合的溶出曲线进行了评估
• 确定了导致某些制剂中药物释放延迟的相互作用
• 结合了实验数据，并通过分子层面的视觉和数值分析对其进行了补充
• 深入了解了用于药物制剂的新型辅料，以实现目标溶出行为

挑战

将水溶性较低的小分子药物制备成亲水性聚合物基质，即非晶态固体分散体（ASD），是实现有效药物递送并从而提高生物利用度的最常见方法之一。 制备高性能ASD取决于多种因素，例如药物-辅料基质的物理稳定性、其在溶出过程中与聚合物的相互作用，以及药物在水介质中的释放速率。通常，研究人员需要进行大量的设计和实验迭代才能实现这一目标。虽然可以从实验数据中推导出关于药物释放行为的假设，但对基本机制的全面理解以及对分子水平现象的深入认识仍然难以捉摸。 仅靠实验很难获得药物、聚合物和水之间相互作用的详细信息。因此，需要一种更有效的方法，以指导针对特定药物选择合适的辅料（包括聚合物）。

方法

分子动力学 (MD) 艾伯维（AbbVie）和阿斯利康（Schrödinger ）的科学家们通力合作，利用分子模拟技术，为优化耗时的药物制剂开发周期提供了必要见解。研究采用了一种介观模拟 方法——耗散粒子动力学（DPD），以在相对较长的空间尺度和时间尺度上有效模拟ASD的溶出过程。 研究了溶出过程的两个阶段，并将其与实验研究结果进行了对比：溶出过程的早期阶段，重点关注片剂在ASD/水界面处的破碎和溶解，该阶段可能形成药物-辅料颗粒；溶出过程的后期阶段，此时水相中含有更成熟的药物-辅料颗粒，这些颗粒对于维持药物的持续过饱和状态至关重要。 所有模型和模拟均使用Schrödinger的“材料科学”平台以及Desmond 引擎进行，用于分子动力学（MD）和粗粒化（CG）模拟。

结果

• 分子模拟 的结果一致，并为当前和以往研究的实验提供了直观的解释：
  • 在SLP中，IBP/FFA与乙烯基己内酰胺的相互作用比在CPV中与乙烯基吡咯烷酮的相互作用更强
  • 在CPV中，水与乙烯基吡咯烷酮的相互作用比在SLP中与乙烯基己内酰胺的相互作用更强
  • 纯CPV的溶解速度快于SLP，水能迅速渗入CPV
  • 在CPV中加入IBP会减缓溶出过程
  • IBP从SLP中释放的速度比从CPV中释放的速度慢
• 分子模拟提供了进一步的见解：
  • 与SLP基质相比，CPV基质无论是否含有药物，其吸水和破裂速度都更快
  • 在SLP ASD与水界面处的表面活性剂样结构会减缓水向制剂中的渗透，从而延缓药物释放
  • 当IBP/CPV比值较低时，自闭症谱系障碍（ASD）的连贯性会迅速下降
  • 这两种聚合物在ASD内的水分分布存在显著差异
  • 在SLP中，PEG链与水的相互作用更强，而与药物分子的相互作用则较弱