粗視化分子シミュレーションを用いた製剤の設計と最適化の推進

アッヴィ（AbbVie）とスイス連邦工科大学ローザンヌ校（Schrödinger ）の科学者たちは、非晶質固体分散体（ASD）の溶解挙動の背後にあるメカニズムについて、分子レベルで深い理解を得た。

要約

• 所定の条件下における、さまざまな薬剤とポリマーの組み合わせの溶出プロファイルの評価
• 特定の製剤において、放出遅延の原因となっている相互作用を特定した
• 実験データと整合させ、分子レベルでの視覚的および数値的な知見によってそれを補完した
• 目標とする溶出挙動を実現するための、医薬品製剤向けの新賦形剤に関する知見を得た

課題

水溶性の低い低分子医薬品を親水性ポリマーマトリックスに配合する手法（アモルファス固体分散体（ASD）とも呼ばれる）は、効果的な薬物送達、ひいては生物学的利用能を実現するための最も一般的なアプローチの一つである。 高性能なASDの製造には、薬物・賦形剤マトリックスの物理的安定性、溶解過程におけるポリマーとの相互作用、水性媒体における薬物放出速度など、さまざまな要因が関わっている。多くの場合、研究者はこの目標を達成するために、設計や実験を何度も繰り返す。薬物放出挙動に関する仮説は実験データから導き出せるものの、その根本的なメカニズムの包括的な理解や、分子レベルでの現象に関する知見は依然として不明確なままである。 実験のみによって、薬物・高分子・水間の相互作用の詳細を把握することは困難である。したがって、特定の薬物に適した賦形剤（高分子を含む）を選定するための、より効果的なアプローチが求められている。

アプローチ

アッヴィ（AbbVie）とSchrödinger の科学者たちは共同で、分子シミュレーションを活用し、時間のかかる製剤開発サイクルを効率化するために必要な知見を提供しました。メゾスコピックシミュレーション手法である散逸粒子動力学（DPD）を採用し、比較的長い長さと時間スケールにおけるASDの溶出を効果的にモデル化しました。 溶解プロセスの2つの段階について検討を行い、実験結果と比較した。1つは、ASD/水界面における錠剤の破砕と溶解に焦点を当て、薬剤・賦形剤粒子の形成が想定される溶解プロセスの初期段階であり、もう1つは、水溶液中に薬剤の持続的な過飽和状態を維持するために重要な、より成熟した薬剤・賦形剤粒子が含まれる溶解プロセスの後期段階である。 すべてのモデルおよびシミュレーションは、SchrödingerのMaterials Scienceプラットフォームと、分子動力学（MD）および粗視化（CG）シミュレーション用のDesmond エンジンを使用して実行された。

結果

• 分子シミュレーションの結果は一貫性があり、現在および過去の研究における実験結果について視覚的な説明をもたらした：
  • IBP/FFAは、CPV中のビニルピロリドンよりも、SLP中のビニルカプロラクタムとの相互作用が強い。
  • CPV中のビニルピロリドンとの相互作用は、SLP中のビニルカプロラクタムとの相互作用よりも強い。
  • 純粋なCPVはSLPよりも速く溶解し、水がCPVに急速に浸透する
  • CPVにIBPを添加すると、溶解過程が遅くなる
  • SLPからのIBPの放出は、CPVからの放出よりも遅い。
• 分子シミュレーションにより、さらなる知見が得られた：
  • CPVマトリックスは、SLPマトリックスと比較して、薬剤の有無にかかわらず、より速い水和および崩壊を示した。
  • SLP ASDと水の界面に見られる界面活性剤様構造は、製剤への水の浸透を遅らせ、ひいては薬物の放出を遅らせる。
  • IBP/CPV比が低い場合、ASDのコヒーレンスは急速に低下する
  • ASD内での水分分布は、2つのポリマー間で著しく異なる
  • SLP内では、PEG鎖は水との相互作用が強く、薬物分子との相互作用は弱い。