計算的アプローチと実験的アプローチを組み合わせた医薬品製剤の設計と最適化の推進

課題

非晶質固体分散体（ASD）製剤の溶解過程において、薬物負荷量（DL）は、放出メカニズムや放出喪失（LoR）の発生にしばしば影響を及ぼす。この影響は実験的に観察され、文献でも議論されてきた。しかし、その根底にある原理やメカニズムについては、ASDの溶解における熱力学や分子間相互作用のより深い理解が必要となるため、調査や報告はそれほど多くない。 分子レベルのシミュレーションと熱力学モデリングを組み合わせたアプローチは、文献ではあまり見られないが、溶解過程におけるASDの複雑なphase 挙動について、より深い知見をもたらすことができる。

アプローチ

ASDの溶出に関する共同研究^¹⁻²を継続する中で、アッヴィ（AbbVie）とSchrödinger の研究者^らは、この研究の範囲を拡大し、実験と計算を組み合わせたアプローチを用いて、リトナビルおよびポリマーコポビドン（PVPVA64）を含むASDにおける、薬物負荷に依存する溶出メカニズムおよび溶出低下現象の発生について調査した。 すべての分子シミュレーションは、SchrödingerのMaterials Scienceプラットフォーム（MSMaestro ）およびDesmond を用いて、分子動力学（MD）シミュレーションと粗視化（CG）シミュレーションとして実施された。

結果と見通し

^{本研究3では}、熱力学モデリング、分子シミュレーション、および実験から得られた相互に補完的な情報が、リトナビル／PVPVA64を基盤とするASDの放出メカニズムについて、有益かつより包括的な理解をもたらすことが示されている。

• 低～中程度のDL（5～15 wt%）では、PVPVA64が主要なphase （高ポリマー含有率のphase ）を形成し、一方、リトナビルは副次的なphase （高薬物含有率のphase ）を形成し、薬物の放出はその可溶化によって決定される。高DL（20～40 wt%）では、自己相互作用および薬物とポリマーとの相互作用がより大きな役割を果たす。
• DL（40 wt%）の高濃度ASDの場合、水和の初期段階において、薬物分子はASDの表面付近に薬物を豊富に含むphase クラスターとして顕著に凝集し、侵食と薬物放出を著しく遅らせる。
• 溶解後期のシミュレーションでは、リトナビル分子とポリマーのモノマー間、および水分子との相互作用を追跡し、薬剤、ポリマー、溶媒の相互の結合関係をより深く理解した。
• 薬物濃度の高いクラスターに焦点を当てた後期段階のシミュレーションにおける相互作用解析により、DL値が高くなるにつれて、これらのクラスターの脱水および安定化が促進されることが明らかになった。

このアプローチは、さらなるASD製剤の設計・開発に向けた出発点として、最大DLの特定を支援することができる。提示されたモデルの予測能力は、製剤の最適化における課題を克服するための強力なツールを科学者に提供する。