2026年第19届德国化学信息学会议

利用基于物理理论 模拟降低靶点 的负债

演讲人：
Daniel Cappel，Schrödinger 应用科学部高级首席科学家

摘要：
据一项估算，未得到妥善管理的毒性问题约占所有药物发现项目失败案例的30%[1]。实验性筛选 筛选面板的采用，有助于提升市场上药物的整体安全性。然而，由于此类筛选涉及高成本和长周期，导致这些面板通常在临床前发现过程的后期才被采用，无法有效融入项目的苗头化合物 发现和先导化合物-优化 阶段。 为满足设计过程中对 off-靶点 筛选 的需求，许多团队采用了基于配体的机器学习（ML） 模型形式的数字毒理学筛选 。这些模型虽然运行快速且成本低廉，但通常受限于对与训练数据不同的配体物质的泛化能力较差，且缺乏蛋白质背景信息，无法帮助设计师理性地消除潜在风险。

在此，我们提出了一种新型的计算机模拟（in-silico）方法，基于物理理论 ，该方法通过诱导契合（induced-fit）分子对接 和分子动力学 (MD) 模拟，构建了配体与非结合位点靶点 相互作用的完整三维原子级模型，并利用自由能计算来模拟非结合靶点 结合亲和力 。该工作流程已应用于不同蛋白质类别（激酶、hERG 或 CYPs）中的广泛靶点。[2] 最近，该方法已扩展至核受体RXRɑ，并通过文献数据进行了回顾性验证。