제19회 독일 화학정보학 학술대회 2026

물리 기반 시뮬레이션을 활용한 비표적 영향 완화

발표자:
Daniel Cappel, 시니어 수석 과학자, 응용 과학 부문, Schrödinger

초록:
한 추정에 따르면, 관리되지 않은 독성은 모든 신약 개발 프로젝트 실패의 약 30%[1]를 차지하는 것으로 나타났습니다. 실험적 스크리닝 패널의 도입은 시판 중인 의약품의 전반적인 안전성 프로파일 개선에 기여해 왔습니다. 그러나 이러한 스크리닝 수행과 관련된 높은 비용과 지연 시간으로 인해, 해당 패널은 전임상 개발 과정의 후반부에야 실행되며 프로젝트의 히트 발굴 및 리드 최적화 단계에 효과적으로 통합될 수 없습니다. 설계 과정 중 오프타겟 스크리닝에 대한 수요를 충족하기 위해, 많은 연구팀이 리간드 기반 머신러닝 모델 형태의 디지털 독성학 스크리닝을 활용하고 있다. 운영이 빠르고 비용이 저렴한 이러한 모델들은 일반적으로 모델 훈련에 사용된 데이터와 상이한 리간드에 대한 일반화 능력이 떨어지는 한계가 있으며, 설계자가 잠재적 위험 요소를 합리적으로 제거하는 데 도움이 될 단백질 맥락 정보가 부족하다.

본 연구에서는 유도 적합 도킹(induced-fit docking) 및 비전파 시뮬레이션( 분자동역학 )을 활용하여 리간드가 오프타겟과 상호작용하는 완전한 3차원 원자 수준 표현을 구축하고, 자유 에너지 계산을 통해 오프타겟 결합 친화도를 모델링하는 새로운 물리 기반 인실리코(in-silico) 접근법을 제시한다. 이 워크플로는 다양한 단백질 분류(키나아제, hERG 또는 CYP)에 걸친 광범위한 표적에 적용되었다.[2] 최근에는 이 방법이 핵 수용체 RXRɑ로 확장되었으며, 문헌 데이터를 통해 사후 검증되었습니다.