通过理解水分子相互作用，发现了一类可抑制肿瘤生长的新型可逆性USP7抑制剂

摘要

《药物化学杂志》最近发表了一篇题为 《发现具有体内抗肿瘤活性的高效、选择性且口服生物利用度高的USP7抑制剂》。该论文由RAPT Therapeutics的研究人员撰写，Schrödinger应用科学组高级总监克里斯托弗·希格斯（Christopher Higgs）也为此做出了贡献，他运用FEP+ 平台，为RAPT的化学研发工作提供了指导。

USP7是一种在癌症治疗中极具前景的去泛素化酶（靶点 ），因为抑制其活性有望降低致癌基因的功能、增强肿瘤抑制基因的功能，并提升免疫功能。该论文采用基于结构的药物设计策略，发现了一类新型可逆性USP7抑制剂，该类抑制剂在生化及细胞实验中具有极高的活性，且相对于其他去泛素化酶（DUBs）对USP7表现出极高的选择性。 该研究最终发现了化合物 41（表 1），这是一种高效、选择性强且具有口服生物利用度的 USP7 抑制剂，在 p53 野生型和 p53 突变型癌细胞系中均表现出抑制肿瘤生长的作用，表明 USP7 抑制剂可通过多种不同途径抑制肿瘤生长。

在以小鼠为模型的异种移植模型中，评估了化合物41抑制肿瘤生长的能力。当给予50 mg/kg剂量的化合物41，每日两次口服给药时，观察到肿瘤生长几乎完全被抑制（图2）。

希格斯博士解释了该论文的主要发现：

请解释一下这篇论文的意义。它为什么如此引人注目？

越来越多的参与各类癌症的蛋白质被认为是USP7的结合伙伴或底物。这使得USP7成为针对多种癌症（包括卵巢癌、结肠癌和神经母细胞瘤）的新疗法中极具吸引力的靶点 。通过高通量筛选 鉴定或基于文献中报道的起始化合物合成的苗头化合物 化合物，与USP7进行了共晶体结构解析，结果发现它们与“掌”结构域中的别构口袋结合。 据信，该口袋中的结合可稳定USP7的一种非活性构象，从而抑制其催化活性。基于这些数据，我们运用了包括WaterMap和FEP+ 在内的基于结构的方法，以指导并筛选化合物，进而进一步优化该系列化合物。

该论文展示了如何利用Schrödinger 平台辅助药物发现。您能解释一下Schrödinger 软件在这项研究中是如何被应用的吗？

为了进行建模，利用 Maestro。Schrödinger的WaterMap工具可对结合口袋中的水合位点进行三维可视化，从而帮助理解每个位点的熵、焓和自由能，进而阐明不同化合物如何与结合口袋中的水分子相互作用，并预测其相对稳定性。通过将该方法与 FEP+，Schrödinger 的科学家们得以提供关键信息，帮助确定哪些化合物可能具有较强的结合能力。

这一过程如何帮助您设计出具有最佳分子特性的化合物？

利用WaterMap进行的初步研究发现，在氨基吡啶附近存在一小群不利的水合位点，通过引入适当的功能基团，可将这些位点置换，从而进一步提高药物效力（图4）。 RAPT的一支才华横溢的药物化学家团队设计了化合物，试图利用该口袋区域的优势，同时利用FEP+ 来帮助确定合成优先级。这种方法不仅减少了DMTA（设计-合成-测试-分析）循环的次数，还允许探索更多化学空间 。此外，还利用FEP+ 对本文未涉及的分子其他部分进行了探索，这也进一步提升了药效和药代动力学（PK）性能。

 

这项研究成果对癌症研究具有重要意义，是这样吗？

由于USP7似乎介导了大量相互作用，因此作为一种靶点 ，它在拓展癌症治疗方案方面极具潜力。然而，要全面阐明USP7在这些信号传导通路中的作用，仍需开展更多研究。本文旨在为此提供支持。

 

RAPT Therapeutics与Schrödinger 之间的合作是如何促成的？

Schrödinger的“应用科学”团队与全球各地的软件用户保持着密切合作，就最佳实践提供专业指导，并针对Schrödinger计算平台的新功能开展培训。该团队有时也会根据建模服务协议积极参与探索性项目，特别是在探索新应用领域或展示我们的平台在实际应用中能带来的价值时。