药物发现故事：肿瘤学项目1中寻找开发候选药物的建模策略

在Schrödinger 最近开展的一项药物发现项目中，萨扬·蒙达尔（Sayan Mondal）博士担任建模先导化合物 。该项目旨在在竞争对手的临床化合物进入Phase 2的背景下，快速发现一种具有“同类最佳”潜力的1型激酶抑制剂。该团队的目标是在项目启动后的两年内，获得可用于确定开发候选化合物的关键化合物。

在这段视频中，蒙达尔博士介绍了该团队采用的建模策略，这些策略有效克服了通常会拖慢此类项目进度或使其偏离正轨的典型挑战。凭借这些策略，该团队在两年内从多个截然不同的化学系列中筛选出了效力极强、性能最优的化合物，作为候选化合物提名进入后续开发阶段。

 

可行性阶段：苗头化合物 识别

该项目从可行性研究阶段开始，共有两个目标：

1. 探索新颖且高效的化学系列
2. 请确认Schrödinger上的FEP+ 在本项目中能否前瞻性地发挥良好作用

以 LiveDesign 作为其集中式平台，该团队通过迭代流程，从整个药物发现团队中广泛征集创意。这些创意通过 FEP+进行建模，并将FEP+ 的数据整合到LiveDesign 中，以此激发新一轮的创意。如果某个创意前景良好，团队就会围绕它扩展模型，最终得出化合物清单。

23项预测中有21项与实验数据吻合，总体无符号均方根误差（MUE）远小于一个对数数量级。 该团队鉴定出五种新型皮摩尔（pM）级核心结构，这些结构具有极高的配体效率，最终在表面等离子体共振（SPR）结合实验中，针对多种化合物——包括已知的最强效非共价激酶抑制剂——其结合浓度均达到2-20 pM，这一结果同时适用于先导化合物 系列和备用系列。

 

 

克服选择性 、渗透性和溶解度方面的挑战

选择性

选择性 在激酶项目中，此类挑战屡见不鲜。在两个化合物系列中，所有通过可行性阶段测试的化合物，除了与几种其他“靶点 ”激酶结合外，还与一种已知具有心血管毒性的激酶发生了结合。为了消除这一风险，研究团队决定使用新的诱导契合分子对接 引擎——IFD-MD，来构建一个假定的结合构象，用于“FEP+ ”的“off靶点 ”建模，而不是等待数月来解析该系列在“kinase off靶点 ”状态下的晶体结构。

在收到激酶子面板数据的几天内，研究团队便成功构建了一个可靠的预测模型FEP+ ，用于预测关键靶点靶点 。他们利用近期合成待办列表中的化合物对该模型进行了验证，结果发现预测的活性与实验数据之间高度一致。因此，在两周内，该团队便建立了一个前瞻性预测模型，并将其与两种设计策略相结合，用于开发验证概念（PoC）化合物，从而获得激酶活性选择性 。

借此，研究团队迅速找到了一种概念验证（PoC）化合物：该化合物在激酶激活状态下（on-靶点 ）具有良好的耐受性并保持100 pM的活性，但在激酶失活状态下（off-靶点 ）则失去活性。在DiscoverX激酶检测面板中，该化合物在1 µM浓度下进行测试（该浓度比其在激活状态下的靶点 活性高出10,000倍），且活性纯度极高，这充分证明了该模型和策略的可行性。

 

被动膜通透性

被动膜通透性RRCK是一种快速方法，可在进行大规模建模之前对大量构想进行筛选，从而将GPU资源保留用于仅对细胞通透性化学物质进行建模。RRCK建模可为项目策略提供参考，帮助判断在化合物系列中是否以及在何处可以容忍更高的极性，以实现清除率和溶解度等其他ADME目标。

在该项目初期，研究团队合成的化合物在体外靶点 结合实验和生化测定中表现出强效，但在细胞实验中的活性却下降了3-5个对数级，这是激酶项目中常见的问题。 经过多轮数据收集，团队发现RRCK预测模型可通过阈值效应解释实验数据，其截断值异常激进，约为-5.1（截断值可能因项目和系列而异，根据我们的经验，通常在-5.5左右）。团队调整了建模策略以满足-5.1的截断值要求，将细胞活性偏差控制在2-3个对数级。

 

溶解度

FEP+ 通过溶解度计算，仅经过一轮合成优先级排序，就成功将备选系列从不溶性转变为可溶、高效且具有渗透性的状态，其MUE值为0.5 logS，而该计划中的实验动力学溶解度则为……相关内容将在未来的案例研究中详细介绍。

 

结论

通过在药物发现项目的整个生命周期内，在Schrödinger 平台上实施各种建模策略，该团队成功克服了激酶项目中普遍存在的挑战，并在两年内从不同的化学系列中筛选出了进入DC前期的化合物。

• 通过使用FEP+ 和RRCK通透性建模，该团队成功获得了两组截然不同的pM系列，这两组系列均被优化至2-20 pM的效力，且在细胞效力方面表现良好。
• 通过在关键激酶抑制剂（靶点 ）中部署选择性 （FEP+ ）并结合IFD-MD生成的构象，研究团队得以快速获得一种概念验证化合物，而无需等待晶体结构的确定。
• 通过在LiveDesign 上协作，来自世界各地的众多贡献者得以在统一的平台上对所有相关信息进行测试、跟踪和分析，从而推动项目向前发展。