신약 개발 이야기: 종양학 프로그램 1에서 개발 후보 물질을 발굴하기 위한 모델링 전략

사얀 몬달 박사는 최근 Schrödinger 에서 진행된 신약 개발 프로젝트의 모델링 책임자로, 경쟁사의 임상 후보물질이 2상 임상시험( Phase )에 진입한 상황에서 잠재적으로 동종 최고(best-in-class)가 될 수 있는 제1형 키나아제 억제제를 신속하게 발굴하는 임무를 맡았습니다. 이 팀의 목표는 프로젝트 시작부터 완료까지 2년 이내에 개발 후보물질로 선정될 핵심 화합물을 확보하는 것이었습니다.

이 영상에서 몬달 박사는 이와 같은 프로그램의 진행 속도를 늦추거나 방향을 틀게 만드는 전형적인 난관들을 효율적으로 극복하기 위해 연구팀이 사용한 모델링 전략을 설명합니다. 연구팀의 전략을 통해 2년 만에 여러 가지 서로 다른 화학적 계열에 속하는 매우 효능이 뛰어나고 최적의 화합물들을 개발 후보 물질로 선정할 수 있었습니다.

 

타당성 조사 단계: Hit Identification

이 프로젝트는 타당성 조사 단계에서 시작되었으며, 두 가지 목표를 가지고 있었습니다:

1. 새롭고 강력한 화학 계열을 발견하세요
2. Schrödinger의 FEP+ 가 이 프로그램에 대해 향후에도 원활하게 작동하는지 사전에 확인하십시오.

이를 LiveDesign 를 중앙 집중식 플랫폼으로 활용하여, 팀은 신약 개발 그룹 전체로부터 반복적인 과정을 통해 크라우드소싱 방식으로 아이디어를 수집했습니다. 아이디어는 FEP+를 사용하여 모델링되었으며, FEP+ 의 데이터는 LiveDesign 에서 정리되어 새로운 아이디어 도출 과정에 영감을 주었습니다. 아이디어가 유망해 보이면, 팀은 이를 중심으로 모델을 확장하여 최종 화합물 목록을 도출해 냈습니다.

23개의 예측 중 21개가 실험 데이터와 일치했으며, 전체 평균 부호 없는 오차(MUE)는 1 로그 순서 범위 내에 잘 들어맞았다. 연구팀은 리드 및 백업 계열 모두에서, 현재 알려진 가장 강력한 비공유 결합 키나아제 억제제 중 일부인 여러 화합물을 대상으로 SPR 결합 어세이 에서 2~20 pM에 달하는 높은 리간드 효율을 보이는 5개의 새로운 피코몰(pM)급 코어를 확인했다.

 

 

선택성, 투과성 및 용해도 관련 과제 극복

선택성

키나아제 프로젝트에서는 선택성 문제가 흔히 발생합니다. 두 시리즈 모두에서, 타당성 검증 단계를 통과한 모든 시험 화합물은 심혈관 독성이 알려진 키나아즈뿐만 아니라 여러 다른 오프타겟 키나아즈에도 결합하는 것으로 나타났습니다. 이러한 위험 요소를 제거하기 위해 연구팀은 키나아즈 오프타겟에서 해당 시리즈의 결정 구조를 규명하기 위해 수개월을 기다리는 대신, 새로운 유도적합(induced-fit) 도킹 엔진인IFD-MD를 사용하여 오프타겟 모델링( FEP+ )에 활용할 가설적 결합 자세를 도출하기로 결정했습니다.

키나아제 서브패널 데이터를 수령한 지 며칠 만에, 연구팀은 주요 오프타겟에 대한 신뢰할 수 있는 예측 모델 FEP+ 을 확보할 수 있었으며, 이를 최근 합성 대기 목록에 있는 화합물들을 통해 검증한 결과, 예측된 효능과 실험 데이터가 서로 잘 일치하는 것으로 확인되었습니다.이에 따라 연구팀은 2주 만에 전향적 예측 모델을 확보할 수 있었으며, 이를 키나아제 선택성을 확보하기 위한 개념 증명(PoC) 화합물 설계 전략 두 가지와 결합했다.

이를 통해 연구팀은 내약성이 확보되고 표적 키나아제에서 100 pM의 효능을 유지하면서도 비표적 키나아제에서는 효능이 감소하는 PoC 화합물을 신속하게 찾아낼 수 있었습니다. DiscoverX 키나아제 패널에서 이 화합물은 1µM 농도(표적 효능보다 10,000배 높은 농도)로 테스트되었으며, 부반응이 거의 없어 해당 모델과 전략에 대한 훌륭한 개념 증명(PoC)이 되었습니다.

 

수동적 막 투과도

수동적 막 투과성(RRCK)은 본격적인 모델링에 착수하기 전에 방대한 양의 아이디어를 선별할 수 있는 신속한 방법으로, 세포 투과성 화학 물질에 대한 모델링에만 GPU 자원을 할당할 수 있게 해줍니다. RRCK 모델링을 통해, 클리어런스(clearance) 및 약동학적 분포( 용해도)와 같은 다른 ADME 목표를 달성하기 위해 해당 계열에서 더 높은 극성을 어느 정도까지 허용할 수 있는지, 그리고 어디에서 허용할 수 있는지에 대한 프로젝트 전략을 수립하는 데 유용한 정보를 얻을 수 있습니다.

프로그램 초기 몇 달 동안, 연구팀은 결합 및 생화학적 분석에서 표적에 대한 효능은 뛰어나지만 세포 내 효능은 3~5 로그 정도 차이가 나는 화합물들을 합성했는데, 이는 키나아제 프로젝트에서 흔히 발생하는 문제였다. 여러 차례의 데이터를 수집한 후, 연구팀은 RRCK 예측 결과가 임계값 효과를 통해 실험 데이터를 설명할 수 있음을 발견했으며, 이 때 -5.1 정도라는 이례적으로 엄격한 임계값이 적용되었습니다(임계값은 프로젝트 및 시리즈에 따라 달라질 수 있으며, 저희 경험상 대개 -5.5 정도입니다). 연구팀은 -5.1 임계값을 충족하도록 모델링 전략을 조정하여, 세포 내 효능 차이를 2~3 로그 단위로 억제했습니다.

 

용해도

FEP+ 용해도 이러한 계산을 통해 단 한 번의 합성 우선순위 조정 과정만으로도 백업 계열을 불용성 상태에서 용해성이 높고 효능이 뛰어나며 생체 내 투과성이 우수한 계열로 전환할 수 있었으며, 이 계열의 MUE는 0.5 logS로, 해당 프로그램의 실험적 동역학적 용해도 와 비교했을 때 우수한 결과를 보였습니다. 이에 대해서는 향후 사례 연구에서 자세히 다룰 예정입니다.

 

결론

신약 개발 프로그램의 전 과정에 걸쳐 ‘ Schrödinger ’ 플랫폼에서 다양한 모델링 전략을 적용함으로써, 연구팀은 키나제 프로그램에서 흔히 발생하는 난관을 극복하고, 서로 다른 화학적 계열에서 2년 만에 DC 전 단계 화합물을 확보할 수 있었다.

• 연구팀은 FEP+ 및 RRCK 투과성 모델링을 활용하여, 모두 2~20 pM의 효능으로 최적화되었으며 세포 효능으로의 전환성도 우수한 두 가지의 뚜렷하게 다른 pM 계열을 도출해 냈습니다.
• 핵심 키나아제의 비표적 부위에 대해 IFD-MD로 생성된 자세 정보를 활용해 선택성 FEP+ 을 적용함으로써, 연구팀은 결정 구조를 기다릴 필요 없이 신속하게 개념 증명 화합물을 확보할 수 있었다.
• LiveDesign 를 활용함으로써 전 세계의 수많은 기여자들이 중앙 집중식 플랫폼에서 모든 관련 정보를 테스트하고, 추적하며, 분석함으로써 프로젝트를 한 단계 더 발전시킬 수 있었습니다.