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苗头化合物 先导化合物 基于综合数字化学策略设计新型D-氨基酸氧化酶抑制剂

基于高精度预测模型的计算平台，支持团队协作发现了一系列作用于复杂中枢神经系统的新型化合物靶点 。

概述

有假说认为，抑制D-氨基酸氧化酶（DAO）可能是治疗精神分裂症的一种潜在治疗策略。Schrödinger的药物发现团队与合作方共同开展了一项发现研究，旨在筛选出具有潜在“同类最佳”特性的新型DAO抑制剂。

 

项目挑战

  • 在致力于发现能够穿过血脑屏障的同类最佳分子的同时，识别新型化学物质
  • 在优化类药性 的同时，提高中枢神经系统（CNS）的药物暴露量，并亲和力

 

方法

药物研发团队实施了一项大规模的数字化学战略，该战略依托以下方面：

  • 一个用于促进基于知识的药物化学设计协作的集中式项目数据平台（LiveDesign ，AutoQSAR）
  • 基于物理理论 用于预测 亲和力 并为合成工作确定设计方案优先级的方法（FEP+ ）
  • 一种基于计算的构思与评分工作流，旨在增强常见的枚举策略，并利用机器学习（ML） 结合基于物理理论 自由能方法（FEP+ ，AutoDesigner）对数亿种化合物进行筛选

 

结果

该团队通过大胆探索合成难度较高的化学体系，发现了一类具有理想类药性 的新型DAO抑制剂。此外，该团队还鉴定出一个此前未被探索的亚口袋，供进一步评估。这些化合物的创新性，加上其均衡的性质，充分展现了该方法在激发项目团队创造力方面的非凡潜力。通过利用数字平台，该团队在具有挑战性的疾病领域中，既探索了广阔的化学空间 ，又同时优化了类药性 。

为什么要采用数字化学方法？ 

一种数字化学方法利用基于物理理论 建模技术（机器学习（ML） ）以及基于团队的集体智能平台，旨在以更快的速度设计出更优质的分子。 

如何实现最佳的类药性 ？ 

中枢神经系统（CNS）药物的研发面临着若干独特的挑战。对理化性质 进行精细调整以实现最佳脑部暴露，是CNS药物研发的关键环节。许多公司已停止神经科学领域的药物发现工作，因为这些挑战先导化合物 导致研发周期延长且成功率降低。 

Schrödinger该公司的药物发现团队利用基于网络的协作设计平台LiveDesign 部署的AutoQSAR，开发了性质预测模型。LiveDesign 使药物化学家团队能够通过众包方式进行设计，并借助单一界面中的“一键式”工作流同时优化中枢神经系统（CNS）相关性质（见图1）。在目标性质空间中预测出的化合物，会通过自由能微扰 （FEP+ ）进行筛选——这是一种基于基于物理理论 方法的技术，可准确预测化合物的结合能力亲和力 。该工作流使团队能够充满信心地开发合成难度较高的化合物。 

图1.Schrödinger的数字协作平台LiveDesign 通过集中管理项目数据并改善团队沟通与协作，借助定制的多参数优化 模型，助力设计优化 。

数字化化学战略是如何促进假设检验的改进的？ 

该团队在这样一个生态系统中开展工作，该系统通过精准的基于物理理论 建模和机器学习（ML） ，既促进了对广阔、新颖的化学空间 的探索，又实现了对目标性质的优化 ，从而成功合成了高质量的分子。 

借助数字化学方法，该团队在寻求同类最佳分子的过程中，成功发现了许多药物化学方面的挑战并迅速克服了这些挑战（见图1）。2 

图2. 通过晚期先导化合物 优化 实现关键里程碑的SAR进展，图中展示了关键化合物系列。关键的发现和药物化学成果已突出显示。DHP代表二氢吡嗪，NHP代表N-羟基嘧啶。

该团队对图3A中所示的DAO结合位点 的非典型极性进行了深入研究。化学家们通过环化及甲基化化合物4和5（见图2B和C），致力于开展具有挑战性的化学反应，以降低构象 的灵活性并置换出一个高能水分子。 

最后，尽管文献和晶体结构表明用于SAR探索的口袋体积有限，3 FEP+ 揭示了利用更大的化学基团（如化合物6）来探索这一方向的可能性，如图3的D图所示。 

图3. A) DAO（结合位点 ）的极性要求使用极性结合头。B) 配体连接子的环化降低了熵，从而提高了亲和力 C)结合位点 附近高能水的置换提高了亲和力 （比较图B和图C中的水分子分布）。D)FEP+ 提示应探索一个预测可提高活性的新型亚口袋（比较图A中的灰色表面与图D中的绿色表面）。

如何探索广阔的化学空间 ，并提供新型化学物质？ 

为了寻找同类最佳的分子，需要探索此前已表征的类药物分子之外广阔的化学空间 。研究团队利用AutoDesigner——一种多功能的大规模枚举工作流（图4）——来生成探索FEP+ 所提示的新型DAO结合亚口袋的构想（见图3，D图）。4 

图4. AutoDesigner的筛选与分级工作流程通过探索先导化合物 分子的SAR，同时优化中枢神经系统（CNS）类药性 ，从而覆盖广阔的化学空间 ，以发现同类最佳分子。

 

为了探索SAR并优化理化性质 ，研究团队在新发现的亚口袋中对AutoDesigner进行了迭代运行。在通过适当过滤器进行筛选后，利用自由能方法对所有分子构想进行了优先级排序。研究团队利用基于物理理论 （亲和力 ）的预测结果（FEP+ ）训练了主动学习模型，以确定待合成的化合物的优先级。总共生成了并筛选了超过3.5亿个构想。 

该项目产生了什么影响？ 

通常，随着药物研发项目的推进，研究团队在平衡所需药理特性方面面临困难，这导致在探索和优化新型骨架的过程中，药物在某些所需特性方面存在不足。 

通过一个基于创意团队协作的计算平台（预测建模 ），并借助机器学习（ML） 的增强功能，一个极具前景的中枢神经系统多酚氧化酶（DAO）抑制剂系列从苗头化合物 的发现阶段过渡到先导化合物 的优化 阶段，其中约11,000个化合物经FEP+ 评估，最终仅合成了208个。 在这208个合成的化合物中，仅有20个对DAO无活性（>10μM）。通过发现新型化合物并同步对关键中枢神经系统特性进行多参数优化 ，该团队为这一具有挑战性的疾病领域带来了显著的项目影响。 

参考文献 

  1. Bromet E.J.、Fenning S.；《精神分裂症的流行病学与自然史》。《生物精神病学》。1999年，第46卷（第7期），第871–881页。 
  2. Tang等人。利用Schrödinger 计算平台发现了一类新型D-氨基酸氧化酶（DAO）抑制剂。ChemRxiv。预印本。https://doi.org/10.33774/chemrxiv-2021-dkf1k。 
  3. Hondo 等。4-羟基哒嗪-3(2H)-酮衍生物作为新型 d-氨基酸氧化酶抑制剂。《药物化学杂志》。2013，56 (9)：3582-3592。 
  4. Bos等人。AutoDesigner：一种用于快速探索大规模化学空间 的从头设计 算法，用于先导化合物 优化 ：应用于D-氨基酸氧化酶抑制剂的设计与合成。ChemRxiv。预印本。 
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