包括的なデジタルケミストリー戦略を用いた新規D-アミノ酸オキシダーゼ阻害剤のリード化合物設計

高精度な予測モデルに基づく計算プラットフォームにより、複雑な中枢神経系（CNS）に作用する新規化学物質群のチームによる発見が可能となるターゲット。

概要

D-アミノ酸オキシダーゼ（DAO）の阻害は、統合失調症に対する有望な治療戦略の一つとして提唱されている。Schrödingerの創薬チームは、共同研究機関と連携し、クラス最高の特性を有する可能性のある新規DAO阻害剤を同定するための探索研究に取り組んだ。

プログラムの課題

同定血液脳関門を通過する、業界最高水準の分子の開発を目指しつつ、新規化学物質を創出する
薬物としての特性を最適化すると同時に、中枢神経系への曝露を高め、親和性を向上させる

アプローチ

創薬チームは、以下を活用して大規模なデジタルケミストリー戦略を展開しました：

知識に基づく医薬品化学設計の共同研究を促進する一元化されたプロジェクトデータプラットフォーム（LiveDesign 、AutoQSAR）
親和性を予測し、合成に向けた設計案の優先順位付けを行う物理ベースの手法（FEP+ ）
一般的な列挙戦略を強化し、機械学習と物理ベースの自由エネルギー法（FEP+ 、AutoDesigner）を組み合わせて数億もの化合物をスクリーニングするための、計算機主導のアイデア創出および評価ワークフロー

結果

同チームは、合成が困難な化学反応に果敢に挑戦することで、望ましい医薬品様特性を備えた新規のDAO阻害剤クラスを発見しました。また、さらなる評価の対象となる、これまで未開拓だったサブポケットも特定しました。これらの化合物の新規性に加え、バランスのとれた特性は、プロジェクトチームの創造性を引き出すこのアプローチの並外れた威力を示しています。デジタルプラットフォームを活用することで、同チームは広大な化合物空間を探索すると同時に、治療が困難な疾患領域において医薬品様特性の最適化も実現しました。

なぜデジタルケミストリーの手法を用いるのか？

デジタルケミストリーのアプローチでは、物理ベースのモデリング、機械学習、およびチームベースの集合知プラットフォームを活用し、より優れた分子を短期間で設計します。

最適な医薬品としての特性をどのように実現するか？

中枢神経系（CNS）医薬品の開発には、いくつかの特有の課題があります。脳内への最適な曝露を実現するために物理化学的特性を微調整することは、CNS医薬品開発において不可欠な要素です。こうした課題により開発期間が長期化し、成功確率が低下するため、多くの企業が神経科学分野の創薬活動を中止しています。

Schrödinger’s Drug Discoveryグループは、Webベースの共同設計プラットフォームであるLiveDesign を通じて導入された AutoQSAR を用いて、物性予測モデルを開発しました。LiveDesign により、医薬品化学者のチームは、単一のインターフェース上でボタン操作によるワークフローを通じて、設計のクラウドソーシングを行い、同時に中枢神経系（CNS）の特性を最適化することが可能になりました（図1参照）。所望の特性空間で予測された化合物は、化合物への結合親和性を正確に予測するための物理ベースの手法である自由エネルギー摂動法（FEP+ ）を用いて選別されました。このワークフローにより、チームは合成が困難な化合物にも自信を持って取り組むことが可能になります。

図1.Schrödingerのデジタルコラボレーションプラットフォーム「LiveDesign 」は、プログラムデータを一元化し、チーム間のコミュニケーションとコラボレーションを強化することで、カスタマイズされた多変数最適化モデルを用いた設計最適化を促進します。

デジタル化学戦略は、どのようにして仮説検証の改善を可能にしたのでしょうか？

同チームは、広範かつ斬新な化合物空間の探索を促進するエコシステムの中で、正確な物理ベースのモデリングと機械学習を活用し、望ましい特性の同時最適化を行うことで、高品質な分子を生み出しました。

デジタルケミストリーの手法により、研究チームは、クラス最高の分子を追求する過程で直面した多くの医薬化学上の課題を発見し、迅速に克服することができました（図1参照）。²

図2. 主要化合物群を用いた後期リード最適化を通じて、主要なマイルストーンを達成するためのSARの進展を示す。重要な創薬および医薬化学上の成果が強調表示されている。DHPはジヒドロピラジン、NHPはN-ヒドロキシピリミジンを表す。

研究チームは、図3のパネルAに示されているDAO結合部位の非典型的な極性を詳しく調べた。化学者たちは、化合物4および5を環化およびメチル化することで、立体構造の柔軟性を低減し、高エネルギーの水分子を置換するという困難な化学的アプローチに取り組んだ（図2のパネルBおよびCを参照）。

最後に、文献や結晶構造から、SAR探索のためのポケット容積は限られていることが示唆されていたが、³FEP+ は、図3のパネルDに示されているように、化合物6のようなより大きな化学基を用いてこの方向性を検証する機会があることを明らかにした。

図3. A) DAO結合部位の極性により、極性を持つ「弾頭」が必要であった。B)リガンドリンカーの環化によりエントロピーが低下し、親和性が向上した。C) 結合部位付近の高エネルギー水の置換により、親和性が向上した（パネルBとパネルCの水の存在状況を比較）。D)FEP+ に基づき、活性の向上が見込まれる新規サブポケットの探索が提案された（パネルAの灰色の表面とパネルDの緑色の表面を比較）。

膨大な化合物空間をどのように解析し、新規な化学物質を生み出すか？

クラス最高の分子を追求するには、これまでに特性が解明された薬物様分子以外の広大な化合物空間を探索する必要がありました。研究チームは、多面的な大規模列挙ワークフローであるAutoDesigner（図4）を活用し、FEP+ によって示唆された新規のDAO結合サブポケット（図3、パネルD参照）を探求するアイデアを生み出しました。⁴

図4. AutoDesignerの列挙およびトリアージワークフローは、リード化合物からSARを調査すると同時に、中枢神経系（CNS）における薬物様特性を最適化し、広範な化合物空間を網羅することで、ベスト・イン・クラスの分子を発見します。

SARの解明と物理化学的性質の最適化を図るため、研究チームは新たに発見されたサブポケットにおいて、AutoDesignerを用いた反復サイクルを実施した。適切なフィルターによる選別を行った後、すべての分子候補について自由エネルギー法を用いて優先順位付けを行った。さらに、物理ベースの親和性予測（FEP+ ）を用いてアクティブラーニングモデルを学習させ、合成対象となる化合物の優先順位付けを行った。その結果、合計で3億5,000万件以上の分子候補が生成され、選別された。

このプロジェクトはどのような影響をもたらしたのでしょうか？

通常、創薬プログラムが進むにつれて、チームは望ましい特性のバランスを取ることに苦慮し、その結果、新規の骨格の探索や最適化が進むにつれて、望ましい薬物特性が不足してしまうことになる。

創造的なチームコラボレーションと高精度な予測モデリングを基盤とし、機械学習によって強化された計算プラットフォームを通じて、有望な中枢神経系（CNS）DAO阻害剤シリーズは、ヒット化合物の発見からリード化合物の最適化へと移行しました。この過程では、FEP+ によって約11,000種類の化合物が評価され、そのうちわずか208種類のみが合成されました。合成された208化合物のうち、DAOに対して不活性（>10μM）であったのはわずか20化合物のみでした。新規化合物の発見と、中枢神経系（CNS）における重要な特性の多パラメータ最適化を並行して行うことで、チームはこの困難な疾患領域において、プロジェクトに大きな成果をもたらしました。

参考文献

Bromet E.J., Fenning S.; 統合失調症の疫学と自然経過。Biol Psychiatry. 1999, 46 (7), 871–881.
Tangら. 「Schrödinger 」計算プラットフォームを用いた新規D-アミノ酸オキシダーゼ（DAO）阻害剤クラスの発見。ChemRxiv. プレプリント。https://doi.org/10.33774/chemrxiv-2021-dkf1k.
Hondo et al. 「新規d-アミノ酸オキシダーゼ阻害剤としての4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン誘導体」。J Med Chem. 2013, 56 (9): 3582-3592.
Bosら. 「AutoDesigner：リード化合物の最適化に向けた大規模な化合物空間を迅速に探索するためのDe Novo設計アルゴリズム：D-アミノ酸オキシダーゼ阻害剤の設計および合成への応用」。ChemRxiv. プレプリント。