通过计算指导的设计以及对水能态的评估，发现了一种新型、强效的ACC抑制剂，该发现源于结合位点

设计挑战

作为脂肪酸合成途径（FaSyn）的关键组成部分，抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）已被充分证实是一种改善代谢性疾病（如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和动脉粥样硬化性血管疾病）的有效策略。 ACC 由两种同工酶——ACC1 和 ACC2 组成，它们分别位于细胞质和线粒体中。此外，ACC 包含两个结构域：生物素羧化酶（BC）结构域和羧基转移酶（CT）结构域，它们分别执行不同的酶促功能。

此前的研究主要侧重于抑制CT结构域，但由此合成的分子不仅类药性 较差，还存在选择性 等问题。相比之下，以BC结构域为靶点则为开发兼具改良特性及选择性 的分子提供了契机。Nimbus Therapeutics与Schrödinger 的科研团队通力合作，利用计算指导的、基于结构的方法设计了新型药物候选物。该项目的目标是筛选出针对ACC1和ACC2的BC结构域的高效且选择性强的抑制剂。

利用以水合能为指导的虚拟筛选 工作流程，筛选高效、选择性的抑制剂

该团队针对BC结构域的二聚化位点，启动了一项双管齐下的虚拟筛选 工作流程。利用已有的、包含结合配体索拉芬A（Soraphen A）的X射线晶体结构，指导了基于结构和基于配体的筛选，以寻找能够干扰配体结合、进而抑制酶活性的分子。 在开展筛选之前，研究团队使用WaterMap（一种用于评估水分子热力学的最先进基于结构的方法^）¹，对结合区域内的高能水合位点进行了鉴定^。WaterMap识别出多个高能水合位点；有趣的是，这些位点位于一个深而窄的凹槽中，该凹槽紧邻Val587和Tyr683，且靠近索拉芬A。

研究团队将这些水合位点及其他相互作用作为约束条件，通过分子对接 对市售化合物库进行了筛选， Glide，以及基于药效团的筛选 ，并结合 Phase （随后进行分子对接 分析）。通过该工作流程，对250种化学结构各异且被预测可置换高能水合位点的分子进行了体外评估。最终，该策略成功鉴定出ND-022——一种低微摩尔浓度的ACC1和ACC2双重抑制剂，也是首例被报道可模拟索拉芬A（Soraphen A），并通过与ACC2二聚化位点相互作用来抑制酶活性的分子（图1）。²

通过快速、结构引导的优化 优化ADME特性，成功开发出处于临床阶段的ACC抑制剂

在鉴定出一种微摩尔级抑制剂后，研究团队将工作重点放在提高ACC2抑制效率、增强功能活性以及优化药代动力学（PK）特性上。为了改善药代动力学特性和增强活性，研究团队采用了两种互补的方法——即分子力学(MM) 和量子力学(QM) 。在这些模拟结果的指导下，研究团队提出了四项修饰方案，假设这些方案能在保持或提高活性的同时，对药代动力学特性产生积极影响。 仅用16个月，这项工作便取得了重大成果，发现了ND-630（又名GS-0976、firsocostat），这是一种潜在的同类首创、高效且选择性强的ACC BC结构域抑制剂，具有良好的类药性 （图2）。^2,3

2016年，该项目被吉利德科学公司收购^。42017年，吉利德公布了积极的研究数据，显示与安慰剂相比，每日一次、连续12周口服20毫克GS-0976/firsocostat，可使肝脏脂肪变性和肝纤维化标志物TIMP-1水平出现具有统计学意义的下降。⁵自那时起，吉利德便将GS-0976/firsocostat与诺和诺德的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽联合用药的研发作为优先事项。

2020年，一项五组对照试验评估了诺和诺德的司美格鲁肽与吉利德的在研FXR激动剂西洛菲索尔和/或吉利德的在研ACC抑制剂菲索科斯塔的联合用药方案。 该试验为期24周，共纳入108例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。试验成功达到了主要终点，证明所有治疗方案在NASH合并轻至中度纤维化的患者中耐受性良好，最常见的不良事件为胃肠道相关。⁶

此外，在事后分析中，评估24周时肝脏健康生物标志物的探索性疗效终点显示，与单用塞玛格鲁肽相比，联合治疗组在肝脂肪变性和肝损伤方面均出现了具有统计学意义的改善。6 受这些结果鼓舞， 吉利德和诺和诺德目前正在phase 的2b期临床试验中对该联合用药方案进行评估。^⁷尽管该临床试验仍在进行中，但本案例研究凸显了采用Schrödinger 技术开发的药物，在改善具有高度未满足医疗需求患者的生活方面具有巨大潜力。