計算機支援による設計と結合部位における水のエネルギー動態の評価に基づき、新規かつ強力なACC阻害剤が発見された

デザイン課題

脂肪酸合成経路（FaSyn）の主要な構成要素であるアセチルコエンザイムAカルボキシラーゼ（ACC）の阻害は、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、アテローム性動脈硬化症などの代謝性疾患を改善するための、十分に実証された戦略である。 ACCには、それぞれ細胞質とミトコンドリアに存在する2つのアイソフォーム、ACC1とACC2がある。さらに、ACCは、それぞれ異なる酵素機能を担うビオチンカルボキシラーゼ（BC）ドメインとカルボキシルトランスフェラーゼ（CT）ドメインの2つのドメインから構成されている。

これまでの取り組みはCTドメインの阻害に重点が置かれていたため、薬物としての特性が乏しく、選択性の問題も抱える化合物が得られていました。これに対し、BCドメインを標的とすることは、特性と選択性の両方を向上させた化合物を開発する機会となりました。Nimbus TherapeuticsとSchrödinger の科学チームは協力し、計算科学に基づく「構造 」アプローチを活用して、新規の創薬候補化合物を設計しました。 本プログラムの目的は、ACC1およびACC2のBCドメインに対する強力かつ選択性の高い阻害剤を同定 することでした。

水和エネルギクスに基づく仮想スクリーニングワークフローを用いた、強力かつ選択性の高い阻害剤の同定

研究チームは、BCドメインの二量体化部位を対象とした、2つのアプローチからなるバーチャルスクリーニングワークフローを用いて本プログラムを開始した。結合したリガンド であるソラフェンAを含む、公開されているX線構造 を活用し、構造 およびリガンド に基づくスクリーニングを行い、リガンド への結合、ひいては酵素活性を阻害する分子を同定した。 スクリーニングを実施する前に、結合領域内の高エネルギー水和部位の同定を、水のエネルギー評価のための最先端の構造 に基づく手法であるWaterMapを用いて行った^。¹WaterMapにより複数の高エネルギー水和部位が同定された。興味深いことに、これらの部位はVal587およびTyr683に近接し、ソラフェンAのすぐ近くにある、深く狭いポケット内に位置していた。

これらの水和部位やその他の相互作用を制約条件として、研究チームは市販のライブラリ を、 Glideによるドッキング、および Phase （その後ドッキングを実施）を用いたファーマコフォアスクリーニングを組み合わせた。このワークフローにより、高エネルギーの水和部位を置換すると予測された化学的に多様な250種の分子がin vitroで評価された。最終的に、この戦略により、ACC1およびACC2の低マイクロモル級デュアル阻害剤であるND-022が同定された。これは、ソラフェンAを模倣し、ACC2二量体化部位内での相互作用を介して酵素活性を阻害することが報告された初の分子である（図1）。²

ADME特性の迅速かつ構造 による最適化により、臨床段階のACC阻害剤が開発された

マイクロモル濃度の阻害剤が特定されると、研究チームはACC2の阻害能の向上、機能性活性 、および薬物動態（PK）の最適化に注力した。PK特性の向上と活性 を実現するため、研究チームは分子力学と量子力学という2つの相補的なアプローチを採用した。 これらのシミュレーションを基に、活性 を維持または向上させつつ、PK特性に好影響を与える4つの修飾が仮説として提唱された。わずか16ヶ月で、この研究は、優れた薬物様特性を備えた、ACCのBCドメインに対する潜在的なファースト・イン・クラスかつ強力で選択性の高い阻害剤であるND-630（別名GS-0976、firsocostat）の発見へと結実した（図2）。^2,3

2016年、このプログラムはギリアド・サイエンシズに買収された。⁴2017年、ギリアドは、GS-0976/フィルソコスタットを1日1回20 mg経口投与し、12週間継続した結果、プラセボと比較して、脂肪肝および肝線維化マーカーであるTIMP-1が統計学的に有意に減少したことを示す良好なデータを発表した。⁵それ以来、ギリアドは、ノボ ノルディスク社のGLP-1受容体 アゴニストであるセマグルチドとの併用におけるGS-0976/フィルソコスタットの開発を優先している。

2020年、5群比較試験において、ノボ ノルディスク社のセマグルチドと、ギリアド社の開発中のFXRアゴニストであるシロフェキソール、および／またはギリアド社の開発中のACC阻害剤であるフィルソコスタットの併用療法が評価された。 この試験は24週間にわたり実施され、NASH患者108名が参加した。試験は主要評価項目を達成し、NASHおよび軽度から中等度の線維化を有する患者において、すべての投与レジメンが良好な忍容性を示したことが実証された。最も頻度の高かった有害事象は消化器系のものだった。⁶

さらに、事後解析において24週時点の肝機能バイオマーカーを評価した探索的有効性エンドポイントでは、セマグルチド単独投与群と比較して、併用群において脂肪肝および肝障害の統計的に有意な改善が認められた。6 これらの結果に勇気づけられ、 ギリアド社とノボ ノルディスク社は現在、この併用療法について、phase の第2b相試験において患者の評価を行っている。⁷臨床試験は現在進行中であるが、この症例研究は、Schrödinger 技術を用いて開発された薬剤が、未充足ニーズの高い患者の生活に大きな影響を与える可能性を秘めていることを浮き彫りにしている。