利用粗粒化模拟表征脂质纳米粒子的自组装与结构

方法

Schrödinger 科学家们使用Schrödinger 材料科学套件、Desmond 分子动力学 (MD) 引擎以及OPLS4力场，按照以下步骤进行了粗粒化（CG）模拟：

1. 利用基于OPLS4力场的1.5微秒原子级参考模拟 ，对含有mRNA的LNP组分进行CG模型的自动参数化
2. 利用新的CG模型构建了一个由CG mRNA、脂质（摩尔组成分别为45.6/9.4/43.4/1.6摩尔%的ALC-0315/DSPC胆固醇/ALC-0159）和水组成的均相体系
3. 使系统处于松弛状态，并进行了朗之万动力学（LD）模拟，以研究LNP形态的演变
4. 以最终自组装的LNP为起点，进行了LD模拟，逐步提高可电离脂质（ALC-0315）的中和程度，以研究当pH值从酸性的LNP形成条件升高至血液特有的pH值时，其内部形态的变化情况

展望

Grzetic等人这项研究表明，可以对用于核酸递送的LNP自组装过程进行模拟。所提出的模型具有较强的预测能力，这为模拟包含更长RNA序列的更大系统开辟了可能性，并能够研究LNP结构对脂质组成及其他因素的依赖性，从而快速提供信息，这些信息既可补充实验研究，也可补充原子级模拟。

在低pH条件下，90%的ALC-0315发生质子化的LNP（图a-c）以及在中性pH条件下ALC-0315完全中和的LNP（图d-f）的内部结构表征。图b和图e显示了从LNP中心测得的径向密度分布，图c和图f显示了从RNA主链位置测得的径向密度分布。*

*经许可转载自《Mol. Pharmaceutics》2024年第21卷，第4747-4753页。版权所有 2024 美国化学会。