作为化学家，我们常常试图借助药物化学的传统“规则”来提高药物效力，但当这些方法无法使项目达到预期目标时，又该如何应对？如今，诸如自由能微扰 （FEP+ ）等计算机模拟预测技术，为我们提供了探索新领域的机会，并能通过以非常规方式探索化学空间 的新区域，快速验证重新审视这些规则会带来怎样的结果。 在我们的SOS1项目中，Schrödinger 的药物研发团队致力于利用那些被忽视的相互作用，以发现新型且高效力的化学系列。 FEP+ 这使我们能够以低风险和高信心探索结合口袋中的非传统区域，最终开发出了已达到 IND 标准的 SOS1 抑制剂 SGR-4174。

通过自由能微扰 （FEP+ ）模拟的指导，我们发现，已知小分子结合位点 作用于SOS1时，其外围的两个酸性残基E906和E909构成了一种效力调节点：即使这些残基暴露于溶剂中，只要通过碱性基团与之形成盐桥，即可将抑制剂亲和力 的效力提高多达750倍。 结构活性关系（SAR）和X射线晶体学研究表明，这一效应归因于蛋白质与配体之间的静电相互作用。该相互作用可被重新利用以开发新型SOS1抑制剂，这证明了其在核心探索中的普遍适用性。

此外，文献中最近的例子表明，这一现象可能适用于靶点 的多个类别。在本场网络研讨会中，我们将带您详细了解SOS1项目，并分享我们对其他受盐桥相互作用影响的案例的探索。

网络研讨会亮点：

• 学习新的计算机模拟策略，用于探索结合口袋中的非传统区域，从而提高药物效力，这些策略可应用于您的药物发现项目
• 了解如何通过采用基于FEP+ 的“预测优先”策略，探索新的设计思路，从而识别出具有重要影响的、暴露于溶剂中的盐桥相互作用
• 了解Schrödinger 团队如何运用这一新认识，探索溶剂暴露的盐桥在其他体系中的影响
• 提出问题，以便从演讲者那里获得更深入的见解，并将其应用到你的工作中