当仅凭传统药物化学的“规则”无法充分提高活性时，应如何重新构建设计策略呢？

在本研讨会中，我们将介绍一个案例，该案例通过利用自由能扰动（FEP+）的“预测优先”（predict-first）方法，在SOS1抑制剂的开发中发现了新的设计指导原则。FEP+ 通过模拟，我们发现与结合口袋周围的溶剂暴露型酸性残基（E906、E909）形成盐桥，是导致活性最高提升750倍的关键相互作用。

本案例表明，通过战略性地利用以往鲜少作为设计目标的领域，有望大幅提升药物开发潜力，预计该方法也可应用于其他药物研发靶点。本文将结合SOS1项目的具体研究过程，对利用溶剂暴露型盐桥相互作用的新型药物研发策略进行阐述。

主要亮点

• 探索结合口袋的非传统区域，并借此提升活性的新型 计算机模拟 策略。
• FEP+ 通过利用“预测优先”方法，我们理解了该工艺中确定“溶剂暴露型盐桥”这一设计要素的过程。
• 下面介绍将这一研究成果应用到其他药物研发靶点的案例。