Shape-基于筛选
Shape基于形状的方法在配体的对齐和评分方面，已被证明在计算机辅助药物设计领域具有重要价值。1,2我们的Shape 筛选 工具是一种功能强大的基于形状的柔性配体叠合和虚拟筛选 方法，它能够快速生成准确的3D配体对齐结果，并高效地从虚拟筛选 中筛选出活性化合物。 下面，我们将介绍该方法学，它基于原子分布三元组的原则来快速定义试探性对齐，随后对最佳对齐结果进行优化，以最大化体积重叠。 该方法既可在“仅形状”模式下运行，也可纳入原子类型或药效团特征编码；后者在数据库筛选 中始终能产生最佳结果。我们通过使用文献中的一组通用活性化合物和诱饵化合物，证明Shape 筛选 在数据库筛选 计算中表现优异，优于包括 ROCS 在内的其他基于形状的方法。在开发Shape 筛选 时，我们着重考虑了以下三个关键因素：
- 处理结构的速度
- 叠加的质量
- 在数据库中选择性地识别活性物质而非诱饵物质的能力
Shape 相似性模型
图1说明了形状相似性的基本概念。给定两个结构A和B的重叠部分，将共同占据的体积VA∩B除以总体积VA∪B，即可得到取值范围在0到1之间的形状相似度SimAB：
SimAB=VA∩B/VA∪B
形状筛选 的一个基本目标是确定能够使SimAB值最大化的A和B的对齐方式。该任务的复杂度取决于形状的数学表示方式以及体积的计算方法。
Shape 筛选 将结构表示为一组刚性原子范德华球体，每个重原子和极性氢原子对应一个球体。结构A与结构B之间的重叠度OAB通过计算各原子两两重叠度的总和得到，并以最大的自重叠度为基准进行归一化，从而得到以下形状相似性度量：
SimAB=OAB/max(OAA,OBB)
这与之前的定义不同之处在于，采用了另一种归一化方案，并将严格计算的体积替换为忽略三个或更多原子之间交点影响的重叠值。 尽管忽略高阶重叠会导致对真实体积的过高估计，但如图 2 所示，通过以相同方式计算出的最大自重叠值进行归一化，往往能抵消这些误差。与基于高斯的方法相比，这些近似方法能够实现极其快速的形状相似性计算³,⁴，而且硬球模型的使用消除了考虑相距超过其范德华半径总和的原子对之间重叠的必要性。
在计算重叠度时，Shape 筛选 既能将所有原子视为等同（即所谓的“纯形状”方法），也能按原子类型进行区分，仅考虑同类型原子之间的重叠度。在后一种情况下，Shape 筛选 提供了逐步细化的方案，这些方案分别根据Phase QSAR 原子类型、⁵元素以及 MacroModel 原子类型进行区分。
作为基于原子的方法的替代方案，Shape 筛选 可以将一种结构表示为一组药效团位点，这些位点编码了氢键受体和供体的位置、疏水区域、正负离子化官能团以及芳香环。 该方法并未隐含特定的药效团模型，因为给定结构中的所有位点都被编码到形状中，而不仅仅是那些被假设为与特定靶点 结合所必需的位点。药效团位点通过Phase 特征定义映射到结构上，⁵且每个位点由一个2 Ǻ的硬球表示。图3展示了所支持的各种形状模型。
无论采用基于原子的方法还是基于药效团的方法，Shape 筛选 都能在结构A和B中识别出大量几何构型相似且局部环境相似的三原子对，并基于每对三原子对的最小二乘对齐结果将这两个结构进行叠合（图 4）。 随后，对形状相似度最高的叠合结果进行精修，方法是针对在三元组对齐中彼此距离小于0.5 Ǻ的其他原子/位点对进行重新对齐。
对于每一对结构，最终可能在不到一秒的时间内对数百种比对结果进行评估。这得益于经过优化的三元组比对算法、超快的硬球重叠计算，以及一种形状相似性估算技术——该技术仅需计算总重叠区域的一小部分，即可剔除质量较差的重叠结果。 这些节省时间的措施使得Shape 筛选 能够在 2 GHz 处理器上，以每秒约 600 个构象的速度对多构象Phase 数据库进行筛选。Shape 筛选 计算极易并行化，通过将筛选任务分配到多个处理器上，可以实现任意程度的加速。
Shape 筛选 应用
图5展示了使用Shape （筛选 ）并采用元素原子类型所能实现的叠加质量。在此，将CDK2的X射线配体结构2G9X用作刚性模板，并将其他九种CDK2配体与之对齐。 本文报告了得分最高的X射线结构与模板对齐结果，以及得分最高的构象体与模板对齐结果。其中，构象 集合是通过同时使用MacroModel和Shape 筛选 的实时ConfGen采样生成的。在所有情况下，Shape 筛选 均产生了平均RMSD值较低的多配体对齐结果，且共同结构元素的叠合效果清晰。
除了能够生成直观、高质量的叠加图外，Shape 筛选 已被证明在药物样诱饵数据库中选择性识别已知活性物质方面非常有效。⁶表 1总结了根据 McGaughey 等⁷描述的协议进行的Shape 筛选 虚拟筛选 实验结果。简而言之， 针对11个不同靶点的多构象活性化合物被植入包含25,000个MDDR诱饵分子的多构象数据库中。每个靶点 的单一活性化合物被用作基于形状的筛选 的刚性模板，数据库中的结构按与该模板相似度由高到低的顺序进行排序。
正如筛选数据库中排名前1%的样本的平均富集因子所显示的那样，随着原子分型方案特异性的提高，结果也持续改善。 在对同一数据集进行二维指纹筛选时也观察到了类似的现象⁸，因此原子类型特异性 与富集度之间的关系并不令人意外。尽管这一趋势令人鼓舞，但对于大多数靶点而言，性能提升仅为渐进式的，且设计出越来越具有区分度的原子分型方案，不太可能先导化合物 实现性能上的真正突破。 只有当基于原子的形状模型被药效团表示法取代时，才能突破这一性能提升的门槛。这样做提高了11个靶点中8个的富集率，其中4个案例的富集率翻了一番或更高，平均比MacroModel原子类型提高了66%。
| 靶点 | EF（1%） | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 纯粹Shape | QSAR | 元素 | MMod | Schrödinger Shape 筛选 | |
| CA | 10.0 | 25.0 | 27.5 | 32.5 | 32.5 |
| CDK2 | 16.9 | 20.8 | 20.8 | 23.4 | 19.5 |
| COX2 | 21.4 | 19.1 | 16.7 | 19.5 | 21.0 |
| DHFR | 7.7 | 3.9 | 11.5 | 23.1 | 80.8 |
| 急诊室 | 9.5 | 17.6 | 17.6 | 13.5 | 28.4 |
| HIV-PR | 13.2 | 17.7 | 19.1 | 14.0 | 16.9 |
| HIV-RT | 2.7 | 2.0 | 4.7 | 4.7 | 2.0 |
| 神经氨酸酶 | 16.7 | 16.7 | 16.7 | 16.7 | 25.0 |
| PTP1B | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 50.0 |
| 凝血酶 | 1.5 | 4.0 | 4.5 | 8.5 | 28.0 |
| TS | 19.4 | 32.3 | 35.5 | 51.7 | 61.3 |
| 平均 | 11.9 | 15.6 | 17.0 | 20.0 | 33.2 |
| 中位数 | 12.5 | 17.6 | 16.7 | 16.7 | 28.0 |
表1：根据McGaughey等人⁷所述的协议，针对各种Shape 筛选 方法在1%筛选阈值下的富集因子。从左至右依次展示了特异性逐渐提高的原子分型方案。
基于药效团的方法在与应用于McGaughey数据集的其他3D虚拟筛选 方法的比较中也表现得非常出色。表2对比了Shape 筛选 基于药效团的富集结果与使用ROCS-color技术获得的结果9 以及默克公司开发的SQW叠加法7,10 Shape 筛选 在平均和中位富集值方面均比上述两种方法高出30%-40%，并在11个案例中的8个案例中，在直接对比中表现优于它们。自2007年McGaughey论文发表以来，ROCS-color一直被许多人视为基于形状的筛选 的黄金标准，因此这些最新结果具有特别重要的意义。
| 靶点 | EF（1%） | ||
|---|---|---|---|
| Schrödinger Shape 筛选 | SQW | ROCS-Color | |
| CA | 32.5 | 6.3 | 31.4 |
| CDK2 | 19.5 | 9.1 | 18.2 |
| COX2 | 21.0 | 11.3 | 25.4 |
| DHFR | 80.8 | 46.3 | 38.6 |
| 急诊室 | 28,4 | 23.0 | 21.7 |
| HIV-PR | 16.9 | 5.9 | 12.5 |
| HIV-RT | 2.0 | 5.4 | 2.0 |
| 神经氨酸酶 | 25.0 | 25.1 | 92.0 |
| PTP1B | 50.0 | 50.2 | 12.5 |
| 凝血酶 | 28.0 | 27.1 | 21.1 |
| TS | 61.3 | 48.5 | 6.5 |
| 平均 | 33.2 | 23.5 | 25.6 |
| 中位数 | 28.0 | 23.0 | 21.1 |
表 2： Shape 筛选 基于药理基团的方法与其他 3D 虚拟筛选 方法的比较。
Shape （筛选 ）的其他多功能特性包括：能够对原地构象进行评分；通过SMARTS 匹配强制对齐特定原子；在单次运行中计算与多个形状查询的相似度；应用替代的相似度归一化方案以帮助识别嵌入式形状；以及使用排除体积过滤匹配结果。 此外，还采用了Shape 筛选 技术来开发一种快速的多配体叠合方法，该方法以灵活的方式处理模板及其待对齐的结构，并采用能够实现所有配体最佳整体对齐的模板构象。
参考文献
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- Sastry, M.; Lowrie, J. F.; Dixon, S. L.; Sherman, W. 针对改进虚拟筛选 富集的大规模系统性分析：二维指纹法及其参数研究。 《化学信息与建模杂志》（J. Chem. Inf. Model.）2010年，第50卷，第771-784页。
- 霍金斯，P. C. D. 基于结构和基于Shape 的虚拟筛选 工具的比较。 论文摘要集，第231届美国化学会（ACS）全国会议，美国佐治亚州亚特兰大，2006年3月26日至30日。
- Miller, M. D.; Sheridan, R. P.; Kearsley, S. L. SQ：一款用于快速生成与药效团相关的分子重叠图的程序。 《医学化学杂志》1999年，第42卷，第1505-1514页。