优化通向溶解性的路径：一篇论文展示了FEP+ 公司的一种新方法，可用于在正在进行的药物发现项目中前瞻性地预测溶解性

Schrödinger 与杨森（Janssen）和Nimbus合作，在ChemRxiv上发表了一篇预印本论文， 《自由能微扰 估算类药物小分子固有溶解度的方法》。该论文提出了一种基于基于物理理论 的创新方法，用于预测小分子的水溶性，该方法不仅考虑了极性，还综合了三维固态特性。该方法不仅在公开数据集上表现优异，而且在与杨森内部众多先进程序测得的溶解度进行验证时也表现良好。此外，论文还报道了该方法首次在与Nimbus Therapeutics合作进行的实际药物发现项目中的前瞻性应用。

将FEP+ 的溶解度、FEP+ 的效价、RRCK的被动渗透建模以及PSA等理化参数整合到建模筛选 流程中，可以显著提高成功概率并加快项目进度。

 

蒙达尔博士解释了该论文的主要发现：

请告诉我们，这篇论文的主要突破是什么，以及它为什么重要？

在本文中，我们介绍了一项全新的技术——FEP+ 溶解度（Solubility）——一种基于基于物理理论 的方法，该方法能够对分子的三维固态堆积结构进行详细分析，并在无需训练集的情况下准确预测溶解度。FEP+ 溶解度基于我们的自由能微扰 方法（FEP+ ），不仅准确性高，且适用范围广泛，因此特别适用于药物发现研究领域——在该领域中，探索新型化学空间 对研究成功至关重要。

水溶性是药物发现过程中先导化合物 优化 的重点关注领域，因为它会影响生物利用度，即分子进入血液并循环于全身的能力。 鉴于据估计近40%的新化学实体（NCE）被认定为不溶或几乎不溶，且低溶解度的分子在临床和临床前试验中常出现问题并导致失败，因此很明显，提高溶解度为何常常是先导化合物 优化 中的重点。此外，在先导化合物 优化 过程中单纯地试图提高溶解度，可能会降低膜渗透性和/或药效。

研究人员过去通常是如何尝试提高溶解度的？FEP+ 的溶解度与以往的方法相比如何？

提高溶解度的最常见方法是经验性的——通常以logP为指导，有时则采用机器学习（ML） 模型，即将实验测得的溶解度数据与各种分子描述符（如logP和极性表面积）进行拟合。然而，这种经验方法实际上可能会先导化合物 ，例如，单纯添加极性基团可能会优先稳定固态，并先导化合物 ，从而导致溶解度降低这一有时违反直觉的结果。 FEP+ 另一方面，溶解度允许对三维固态堆积能进行详细计算，从而对可能提高或降低溶解度的相互作用提供有见地的预测。苯二氮䓬类化合物便是很好的例子，研究表明，那些扰乱有利固态相互作用的取代基，反而先导化合物 ，从而提高溶解度。

 

经验方法与FEP+ 溶解度计算之间的另一个关键区别在于，前者需要训练集，因此其适用性本质上仅限于训练集的化学空间 ，且往往难以外推至新型化学实体。遗憾的是，为了在与其他参数或知识产权（IP）之间取得平衡并实现理想的溶解度，通常有必要突破化学空间 这一有限范围，而这正是FEP+ 溶解度计算凭借其广阔的应用范围真正大放异彩之处。 此外，从FEP+ 溶解度研究中获得的见解——例如阐明基于计算的溶解度结构活性关系（SAR）——可帮助项目团队构思新型化学结构，从而提高溶解度。

 

能否谈谈这种新方法（FEP+ Solubility）的性能，以及您是如何应用这项技术的？

没错，我们确实进行了大量回顾性研究，将该模型与已发表的具有药学价值的化合物的溶解度数据进行对比验证，结果显示两者高度一致。但更重要的是，我们开始在前瞻性研究中应用该模型，结果再次证明，FEP+ Solubility在根据溶解度特征对化合物进行分类方面表现优异，使其成为我们日常工作中不可或缺的工具。

作为Schrödinger药物发现团队的一员，我们在所有内部及合作药物发现项目中均采用Schrödinger 平台。该平台由三部分组成：先进的基于物理理论 方法、机器学习（ML） 以及企业级信息学。

各种基于物理理论 方法的预测结果（包括FEP+ 溶解度预测和机器学习（ML） 方法，如适用）均整合于 LiveDesign——我们的基于网络的企业信息学平台中，从而能够通过对大量构想分子的全面比较，辅助合成决策。随后，每轮筛选中脱颖而出的最具潜力的化合物将通过多轮计算分析进行进一步优化，这使我们能够确定最适合合成的候选化合物。

 

FEP+ 溶解度听起来像是一项重大进展，您认为它会对药物研发项目产生怎样的影响？

药物研发团队常常陷入漫长且充满不确定性的优化 循环中：他们通过改变R基团来提高溶解度，却因此牺牲了药效，或是牺牲了渗透性等ADME特性；反之亦然。这些参数需要在同一个分子中同时满足，但它们通常呈负相关，这意味着如果我们仅局限于沿极性/疏水性这一维度进行设计，往往会损害其他重要特性。

通过超越单纯的极性考量，便能更轻松地克服效力、选择性 、渗透性与溶解度之间的权衡关系，从而更快地获得更高质量的化学物质。将FEP+ 中的溶解度分析与 FEP+ 中的效力分析、选择性 以及大规模的 RRCK 被动渗透性建模相结合，便能够突破不溶性限制，并在 1-2 个合成周期内实现平衡的物质分布。

对于那些大多数合成的化合物被发现不溶于水的项目而言，这一点尤为明显；若将合成工作聚焦于那些被预测具有溶解性、高活性、高选择性和高渗透性的优质化学物质，则满足“开发候选物”准则的成功概率将得到显著提高。

当将FEP+ （用于溶解度分析）与FEP+ （用于效价分析）、选择性 以及 RRCK 通透性建模结合使用时，其价值尤为显著，因为最终结果远不止各单项分析结果的简单相加。 例如，人们可能会根据 FEP 溶解度结果决定去除一个芳香环；但是，如果该芳香环在结合位点 中起积极作用，那么如果使用FEP+ 效价建模在替换芳香环的同时保持效价，成功概率就会高得多。

我们的建模平台使研究人员能够针对不同系列和子系列，并排绘制出与效力、选择性 、渗透性和溶解度相关的SAR关系图。这些信息可帮助团队制定策略，确定应优先选择哪个核心结构进行进一步研究优化 ，如何对给定的核心结构进行官能团修饰，并激发新思路的迭代设计。

还有什么最后的感想吗？

总而言之，我们通过FEP+ 框架所采用的方法，为系统性地预测新型分子实体的溶解度提供了可能。除了在药物发现的早期阶段，这项工作还为利用计算建模解决制剂学和材料科学领域中的关键问题奠定了基础。这是一个充满重大突破潜力的领域，正等待着我们去开拓！