诱导契合分子对接 问题的新解决方案：IFD-MD如何快速、可靠地预测准确的配体结合

Schrödinger的结构预测 、结构优化 以及药物发现研究组的科学家们最近在《化学理论与计算杂志》（The Journal of Chemical Theory and Computation）上发表了题为《蛋白质-配体结合中诱导契合分子对接 问题的可靠且精确的解决方案》的论文。作者发现，Schrödinger的IFD-MD方法能够比实验测定更快速、更轻松地获得可用于基于结构的药物设计（SBDD）的精确结构。

Prime结构预测 团队的产品经理埃德·米勒博士介绍了我们新一代的诱导契合分子对接 工作流程，该流程为确定新型配体骨架的结合模式提供了一种准确且可靠的方法。

请解释一下这篇论文的意义。它为什么如此引人注目？

在药物发现领域，研究人员通常能够获得其感兴趣的靶点 或其近缘同源物的结构。然而，尽管已有这些现成结构，但仅一个侧链，甚至几个原子，就可能导致该结构对您的特定药物发现项目毫无用处。 准确表征特定化合物系列与蛋白质-配体的结合模式，是开展严谨的基于结构的建模工作（如自由能方法）的关键起点，从而能够准确预测亲和力 。与其他配体骨架形成的复合物结构——这些结构并非药物发现项目所关注——会限制科学家设计新型骨架的能力。

从历史上看，为克服这一挑战，人们投入了大量时间和资金，通过获得与本团队小分子结合的新实验X射线晶体结构来解决。这可能会导致项目周期延长并造成延误。对于某些蛋白质（如膜蛋白或GPCR），获得实验结构极其困难，甚至几乎不可能。因此，人们迫切需要能够以极短时间解决这一问题的计算方法。

本文表明，通过使用一种名为 IFD-MD 的新技术，我们可以生成质量极高的结构，并针对此类具体问题可靠且高效地预测蛋白质-配体结合模式。

然而，像IFD-MD这样的方法要想对项目产生影响，人们必须像信任实验获得的晶体结构一样信任这些计算模型。他们需要确信，即使在没有实验结构的情况下，也能利用该模型前瞻性地指导预测。 这虽然要求很高，但令人振奋的是，通过利用自由能计算（FEP+ ）在前期对模型进行验证和挑战，科学家们便能充满信心地将IFD-MD生成的结构应用于正在进行的项目中。例如，如果FEP+ 中使用IFD-MD生成的结构模型所获得的结果在回顾性分析中显示出很强的相关性，那么科学家就可以有信心在前瞻性研究中使用该模型。事实上，在论文中，我们通过两个独立的内部项目证明了这一点，即该模型在前瞻性应用中确实有效。

Schrödinger的 IFD 软件（Induced Fit分子对接 ）与 IFD-MD 之间有什么区别？

分子对接 十多年前，Schrödinger 推出了一种基于将我们的 Glide 分子对接 程序与我们的Prime蛋白质建模程序相结合。迄今为止，Glide/Prime IFD方法已在制药和生物技术行业的药物发现项目中得到了广泛应用。然而，采样量的有限有时会导致IFD无法识别或准确排序类似天然状态的蛋白质-配体结合构象。

五年前，Schrödinger 启动了一个旨在提高IFD准确性和可靠性的项目。这些努力的成果便是IFD-MD（诱导适配分子对接 分子动力学 (MD) ）。该方法在计算效率上远高于暴力搜索的分子动力学（分子动力学 (MD) ，MD）模拟，只需使用适度的云计算资源，便能轻松在一夜之间完成。事实上，我们在最近的产品版本中甚至在速度方面取得了一些显著提升（图1）。

我们还发现，无论是训练集还是测试案例，其中有非常高的比例（90%或更高）能够再现晶体结构的关键特征，并生成与从晶体结构出发所获得的轨迹非常相似的分子动力学 (MD) 轨迹。

随后，我们针对Schrödinger在内部药物发现工作中研究的五套专有系统，对IFD-MD的性能进行了测试，并提出了以下问题：

“仅凭药物发现项目启动时已公开的结构，能否预测出具有准确蛋白质-配体结合构象的专有结构？”

我们进行的交叉分子对接 实验（即使用与原始实验中结合的小分子不同的另一种小分子进行分子对接 ）的结果如下图（图2）所示。我们对比了基于刚性受体的分子对接 方法（GlideSP）、我们最初的IFD方法以及我们新的IFD-MD方法所得的结果。

此次验证的独特之处在于，并未根据主链运动的有无，或模板配体是否完全占据靶点 分子的结合位点 ，来剔除蛋白质-配体系统。事实上，系统4（即唯一一个未能100%稳定生成成功交叉对接复合物的系统）确实需要进行显著的主链重排，而这目前超出了该方法的适用范围。 然而，即使在可能存在严重主链运动（尽管尚未被发现）的潜在情况下，利用FEP+ 对IFD-MD模型进行测试和验证，也能有效规避这一限制。最令人振奋的是，与GlideSP和IFD相比，IFD-MD在所有五个系统中均表现更优。

你能介绍一下 IFD-MD 的工作流程吗？

经过多年的开发，最终形成了如图3所示的IFD-MD工作流。IFD-MD将多个Schrödinger 工具整合到一个用于预测结合构象的解决方案中，并作为一系列耦合的CPU和GPU任务运行。

初始构象生成采用药效团分子对接 （Phase ）完成，随后使用Prime进行结构优化 ，并通过Glide 进行迭代重新对接。通过计算水合位点的热力学性质（WaterMap）来估算这些位点，并据此在结合口袋中放置水分子。经过短暂的系统平衡后，利用元动力学（MtD）模拟评估配体构象的稳定性并进行评分。

您提到，IFD-MD 方法在计算效率上远高于暴力分子动力学模拟。能否对此进行说明？

对于诱导契合的分子对接 ，或许最直接的方法就是利用分子动力学（MD）模拟配体从溶液进入结合位点 的过程，同时让系统中的所有原子（受体、配体和溶剂）都能自由运动。这是一种“蛮力”方法。 已有研究团队证明了这种方法的可行性，其中最著名的是D.E. Shaw Research。但要可靠地完成这一过程既耗时又昂贵，而且如果不针对不同系统进行大量模拟，就无法明确究竟需要哪些必要且充分的条件才能获得可靠的结果。

在进行中的项目中，需要考虑的不确定性开始激增。其中包括不同的互变异构态、立体异构体、不同的配体系列以及许多其他变量。在此情况下，暴力分子动力学（MD）模拟的成本过高，难以实际应用，因为每个变量都需要单独的模拟 ，更不用说科学家还必须花费宝贵的时间来分析暴力MD模拟生成的海量数据。

在默克集团（Merck KGaA）科学家最近发表的一篇题为《活性药物发现项目中结合自由能计算的大规模评估》的论文中，他们发现，由于缺乏目标化合物（靶点 ）的结构数据，基于结构的分子设计（FEP+）的适用性可能会受到限制。您认为IFD-MD对此会有什么影响吗？

完全正确。在该论文中，作者指出，在某些药物发现项目中限制使用FEP+ 的主要原因是缺乏结构数据。具体而言，蛋白质构象 的变化、现有晶体结构中未解析的原子，以及结合位点的不确定性，都可能构成挑战。我们在本文中提出的“诱导契合”分子对接 算法，旨在显著改善活性药物发现项目中存在的这些问题。

还有什么最后的感想吗？

许多计算方法中普遍存在“刚性受体近似”。这一近似方法在历史上曾发挥过巨大作用，但通过采用诱导契合方法来突破这一限制，便能够开展一系列全新的、更精确的模拟。在不久的将来，我们将进一步探索IFD-MD在推动活性药物发现项目方面所能发挥的作用。