演讲者：

马特·雷帕斯基
高级副总裁

摘要：

尽管传统的基于结构的虚拟筛选 在发现多样化的先导化合物以推动项目进展方面取得了成功，但在苗头化合物 率、苗头化合物 化学类型的多样性、已探索的知识产权空间范围以及未经优化的先导化合物的活性等方面，仍有显著的改进空间。供应商提供的超大规模、按需可合成的化合物库使可购买的化合物空间扩大了约100倍，目前已达数十亿个化合物，而DNA编码化合物库（DEL）的规模甚至更大。 为了筛选这些规模庞大、包含数十亿种化合物的化学空间，本文介绍了两种基于机器学习（ML） 的方法，这些方法能够通过针对数十亿种化合物以上库的虚拟筛选和DEL筛选，以简便且经济高效的方式发现新型先导化合物。DNA编码化合物库（DEL）虽能实现筛选 数十亿种合成的化合物，但受限于实验中较高的假阴性率和假阳性率。通过采用基于实验DEL结果训练的机器学习（ML） ，我们不仅显著降低了假阴性率，还成功在更有利的性质空间中识别出了副产物。 为了利用精确的分子对接 评分函数实现高效、外推式的化学空间 探索，我们开发了一种基于主动学习的方法，采用AutoQSAR/DC机器学习（ML） 和Glide SP分子对接 作为学习器。针对1亿至10亿个化合物的筛选（Active LearningGlide 筛选 ）结果表明，与对化合物库子集进行穷举搜索筛选 相比，该方法显著提高了化合物的化学多样性，并提升了候选化合物的GlideScore。这两种新方法的结果和成本数据表明，10亿级化合物库 筛选有望取代当前普遍采用的小规模传统筛选。