苗头化合物 10个月内成为研发候选药物：SGR-1505（一种新型、强效的MALT1抑制剂）的快速发现
数字化学平台凭借其规模和精度，推动高精度分子设计的发展
通过计算评估的化合物
先导化合物 系列中合成的化合物总数
从发现到开发候选药物
MALT1，蛋白酶
Schrödinger 专有程序，小分子
复发或难治性B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病
Phase 1项临床试验
“在我多年的行业经验中，能够利用这一计算平台快速识别出不仅是一个，而是多个具有均衡性质、高效力的新型化合物系列，这一点是独一无二的。”
Zhe Nie
项目负责人先导化合物 ，药物化学执行总监，
Schrödinger 治疗学研究组
设计挑战
黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）是一种经基因验证的、用于治疗与淋巴细胞调节相关疾病的靶点 。MALT1由三个结构域组成：一个副半胱天冬酶蛋白酶结构域、一个Ig3结构域以及一个连接螺旋。第一代MALT1抑制剂由针对蛋白酶结构域的大型肽模拟物组成；由于其类药性 较差，均未进入临床阶段。 第二代MALT1抑制剂靶向半胱天冬酶样结构域与Ig3结构域交界处的别构区域，取得了更大的成功，并已产生一种进入临床阶段的化合物。
在优化第二代MALT1抑制剂的性质（特别是通透性、外排和溶解度）的同时，仍需保持对靶点 的活性，这面临着重大挑战。该项目的目标是发现一种具有良好整体类药性 的高效抑制剂，以支持其与标准治疗药物联合用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。
数字化检测的规模和准确性推动了DMTA周期的高效运行
寻找一种在靶点 亲和力 和理化性质 之间达到恰当平衡的新型分子，是每个药物发现项目面临的核心挑战。原则上，对这些不同性质进行评估的理性设计化合物数量越多，成功的几率就越大。通过计算机辅助设计（in silico）——以能够快速、准确地筛选数十亿个分子的速度——是Schrödinger数字化学战略的核心理念。 具体而言，该项目将严谨的基于物理理论 建模与机器学习（ML） （ML）、预测性ADMET模型以及数据分析相结合，对由超过80亿个化合物组成的化学空间 进行筛选和分类。最终，该战略的实施成功识别出多个新型化合物系列。
首先，研究团队对现有化学物质进行了结构活性关系（SAR）分析，随后利用WaterMap对别构结合位点 进行了计算评估。结果表明，研究团队在结合位点 的特定区域内识别出若干可位移的高能水分子，这为在探索不同化学类型的同时提升药物效力提供了契机。1 Schrödinger的 药物发现团队利用这些信息，通过一种 从头设计 基于迭代的大规模设计与评分策略，对数十亿个化合物进行了评估。该策略包括考虑合成可行性的反应基列举、众包药物化学构思，以及 FEP+自由能微扰 建模。作为预测分子相对结合能的计算测定方法， FEP+ 作为预测分子相对结合能的计算测定方法，其准确性和实用性已得到广泛验证，生成的预测值与实验值平均误差在1 kcal/mol以内。2通过将FEP+ 与高性能云计算及机器学习（ML） （Active LearningFEP+ ）相结合，项目启动后的前三个月内就评估了超过1,700个分子。团队通过众包收集的所有创意及相应的建模数据，均通过 LiveDesign——这一业界领先、支持建模的协作型企业平台，用于实时项目构思（图1）。在不到三个月的时间内，团队仅合成了不到50种化合物，便成功鉴定出两组新型且截然不同的高活性MALT1抑制剂，从而得以推进至体内测试阶段。
图1： MALT1抑制剂项目采用的建模策略及“设计-预测-制造-测试-分析”（DPMTA）循环，在此过程中，仅用10个月便发现了候选药物SGR-1505。
通过同时调节效力、溶解度和渗透性来克服MPO挑战
在确定了具有高活性的化学系列后，研究团队专注于优化理化性质 ，使其符合靶点 产品特征（TPP）。他们采用多参数优化（优化 ，MPO）评分系统，根据分子满足TPP的预测能力，快速对分子进行分级筛选。MPO评分的计算基于溶解度、渗透性和效价预测模型得出的数值。 利用这一策略，设计团队评估了超过 5,000 个构想，并筛选出 43 种符合该项目标准的化合物。其中少数化合物进入了合成和实验测试阶段，从而显著降低了成本并节省了时间。
在10个月内，项目团队在先导化合物 系列中合成了共计78种化合物（整个项目共合成了129种化合物），并从中筛选出一种具有均衡特性且在靶点 上表现出活性的潜在同类最佳MALT1抑制剂——SGR-1505（图2）。 2025年6月，在正在进行的Phase 1期开放标签剂量递增研究中，观察到SGR-1505具有良好的安全性特征且耐受性良好，并在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中显示出令人鼓舞的初步疗效。4 在广泛的B细胞恶性肿瘤中均观察到应答，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者的单药治疗应答（图3）。5
参考文献
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蛋白质结合位点 中水的热力学计算——WaterMap在药物发现中的应用。
Cappel 等 《当代医学化学》 2017, 17(23), 2586-2598.
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通过改进自由能计算推动药物发现。
Abel 等。 《化学研究进展》 2017, 50(7), 1625–1632.
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针对血液系统恶性肿瘤的强效副半胱天冬酶MALT1抑制剂的特性分析。
Yin等人，2021年美国血液学会（ASH）会议报告。
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Schrödinger 在欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了SGR-1505的Phase 1期临床试验初步数据，结果令人鼓舞。
Schrödinger. 2025 .
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一项由Phase ¹ 开展的关于SGR-1505的研究，该药物是一种口服、强效的MALT1抑制剂，用于治疗复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）。
斯普尔根等人。 欧洲血液学协会年会. 2025年.