利用新型FEP+ 策略设计高选择性、别构、皮摩尔级TYK2抑制剂
基于计算的、以结构为基础的药物设计策略推动了潜在最佳TYK2抑制剂的发现
自由能微扰 （FEP+ ）首次应用于药物发现领域
广泛应用一种新型的基于物理理论 方法来预测溶解度
首次发现具有……的新型皮摩尔级核心FEP+
TYK2激酶
合作项目，小分子
Nimbus Therapeutics
炎症性疾病、银屑病
Phase 2b →Phase 3 项临床试验
“我们的团队利用新一代基于物理理论 技术对先导化合物进行了设计、迭代和优化，这使我们能够快速完善药物发现方法。此次合作使Nimbus获得了无与伦比的计算能力，并开展了史无前例的FEP+ 建模工作。”
— 克雷格·马塞
前药物化学负责人
Nimbus Therapeutics
设计挑战
JAK/TYK激酶是多种炎症性疾病中的关键信号分子。以银屑病为例，其炎症由干扰素和细胞因子的释放增加所驱动，而这一过程正是由这些JAK/TYK激酶所调控的。 迄今为止，已上市的药物主要针对这些多结构域蛋白复合物的JH1激酶结构域。然而，由于这些获批的JAK抑制剂会非选择性地抑制其他JAK激酶（JAK1、JAK2、JAK3），因此存在与心脏功能、凝血及血栓形成相关的安全性问题。
Nimbus Therapeutics的科学家们着手应对这一挑战，旨在开发一种高效且高度选择性的TYK2抑制剂，在提高临床活性的同时避免靶点 相关副作用。2016年，Nimbus与Schrödinger 的科学家们就该项目展开合作，起初以催化性JH1激酶结构域为靶点，随后根据文献中发布的有前景的数据，将研究重点转向了调节性JH2结构域。
以TYK2 JH1催化结构域为靶点：利用大规模实验在TYK2的选择性 和溶解度方面取得的突破FEP+
TYK2在JAK家族中序列高度相似，这带来了巨大的挑战选择性 ——TYK2、JAK1、JAK2和JAK3的配体结合位点几乎完全相同。为了设计一种既能保持活性又能避免靶点 脱靶效应的高选择性、高效能分子，研究团队利用大规模的基于物理理论 模拟来区分这些激酶之间的结合差异。首先，自由能微扰 计算 FEP+ 计算，预测了该化合物对TYK2的在靶活性（on-靶点 ），以及对JAK2和JAK3的脱靶活性（off-靶点 ）。1随后，研究团队引入了一种基于绝对FEP+ 预测水溶性的新方法，以便在建模过程中考虑ADME特性。2
在掌握了这些建模方法后，该项目的下一个转折点是开展了一项大规模的FEP+ 评分活动，以应对这一多参数优化（优化 ，MPO）挑战。 该团队利用丰富的药物化学和建模专业知识，筛选出 4,000 个高质量的候选分子，这些分子均已通过 MM-GBSA 和物理性质过滤器的初步筛选。³随后，使用FEP+ 对这些分子的效力、选择性 和溶解度进行评分（图 1）。要实现FEP+ 评分的大规模应用，需要将FEP+ 大规模部署到云计算资源上，自此项初步工作以来，这已成为一种常用的方法。 最终，基于FEP+ 的计算结果，筛选出46个优先合成候选分子，其中9个分子在后续实验测试中被证实符合该项目的效力、选择性 以及溶解度标准。由此获得了一个针对TYK2 JH1结构域的开发候选化合物，该化合物对JAK2具有高度选择性，对JAK1和JAK3则具有中等选择性。
借助FEP+ 的从头核心设计和虚拟模拟，实现了向TYK2 JH2别构结构域的转向筛选
大约在同一时期，百时美施贵宝公司的科学家们通过最新研究证实，通过靶向JH2别构位点，可以获得高度选择性的TYK2抑制剂。4 项目团队做出了关键的战略调整——将研发重点转向开发针对JH2调节域的TYK2抑制剂。这一生物学验证，加上针对TYK2及JAK家族成员假激酶域所具备的深入结构分析能力，为团队提供了实施多管齐下、基于结构的设计策略的机会。
FEP+ 该方法被用于指导化合物设计策略，通过从头探索核心结构，成功鉴定出吡唑酮-吡啶和吡啶-咪唑核心结构，这些核心结构展现出令人鼓舞的活性及选择性 ，但因存在若干ADME缺陷而受到限制（图2）。5 通过大规模基于结构的虚拟筛选，利用PDB中已知的JH2晶体结构构建的一组受体模型，对240万种市售化合物进行了筛选 ，采用 Glide 随后 WScore ——最终筛选出三类结构各异的苗头化合物 化合物（图2）。5 每种苗头化合物 均表现出一定程度的JH2亲和力 ，但基于其与BMS公布的咪唑哒嗪核心在空间位阻和电子性质上的相似性，最终选定吡唑-嘧啶核心进行进一步探索。这些基于结构的设计工作使研究团队得以在3个月内从这些初筛候选物中筛选出多个皮摩尔级活性的JH2骨架。
为了推进这些候选化合物的研发，团队再次采用了结合大规模建模的MPO范式，此次分为两个阶段。首先，对理化性质 以及被动渗透性进行了快速建模，以确保化合物能够顺利推进至资源密集型的FEP+ 模型，且合成过程能保持在合理的化学空间 范围内。其次，对化合物进行了严格的FEP+ 活性预测——目标活性为皮摩尔级。所有模型和MPO均被整合到 LiveDesignSchrödinger的云端企业信息学平台中，针对不同的设计目标分别创建了不同的LiveReports报告，供团队共同审阅。借助这一MPO策略，团队针对TYK2的JH2域以及其他JAK家族激酶域，并行开展了配体FEP+ 建模，旨在设计出具有高JH2亲和力 和JAK家族域选择性 的类似物。
在转向别构TYK2项目后的两年内，该团队便确定了一款候选药物。NDI-034858是一种皮摩尔级抑制剂，可精准作用于靶点 TYK2的JH2结构域，其选择性 谱线极为清晰，充分证明了这一点（图3）。
2022年11月，Nimbus公司报告称，在Phase 的2b期临床试验中，NDI-034858每日一次口服给药方案取得了积极的初步结果。6 此外，截至2023年2月，武田制药已收购了该项目。7 该药物现命名为TAK-279，作为一种高度选择性的口服TKY2抑制剂，在用于治疗银屑病以及多种其他免疫介导性疾病的别构抑制剂中，具有“同类最佳”的潜力。8
参考文献
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通过改进自由能计算推动药物发现。
Abel 等。《化学研究进展》2017 年，第 50 卷，第 7 期，第 1625–1632 页。
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强效且选择性高的TYK2-JH1抑制剂在银屑病啮齿类动物模型中表现出极高的疗效。
Leit 等 《生物有机与药物化学通讯》. 2022年10月1日，第73卷，128891。
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通过将专业的分子设计与预测评分紧密结合，加速药物发现进程。
Abel 等。 《结构生物学最新观点》. 2017年4月，第43卷，第38-44页。
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T淋巴细胞中酪氨酸激酶2介导的信号转导可通过药理学手段稳定其假激酶结构域而被阻断。
Tokarski 等。《生物化学杂志》（J Biol Chem）。2015年4月24日 ，290(17)，11061-74；鉴定出咪唑[1,2-b]哒嗪类 TYK2 假激酶配体，其为 TYK2 信号传导的强效且选择性别构抑制剂。 Moslin 等。《MedChemComm》2016年 12月15日，第8卷第4期，第700-712页。
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发现了一种高效且选择性强的酪氨酸激酶2抑制剂：TAK-279。
Leit 等。 《医学化学杂志》. 2023, 66, 15, 10473–10496.
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Nimbus Therapeutics宣布，其用于治疗银屑病的别构TYK2抑制剂phase 的2b期临床试验取得了积极的初步结果。
Nimbus Therapeutics. 2022年.
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武田完成对Nimbus Therapeutics旗下TYK2项目子公司的收购。
武田。 2023年。
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武田宣布，针对中重度斑块型银屑病患者开展的、正在研究中的口服、每日一次的TYK2抑制剂TAK-279的phase 2b期研究取得了积极结果。
武田。 2023年。