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固形がんの治療を目的とした、高選択性Wee1阻害剤の高精度かつ計算機支援による探索

この設計アプローチでは、厳密な物理ベースのモデリングを活用し、開発候補化合物SGR-3515の創出過程におけるオフターゲット の課題を克服しています。

共同作業プラットフォームと大規模なデ・ノボ設計ワークフローを活用し、迅速なインシリコ設計サイクルを実施した
相対結合FEP+ およびタンパク質を用いた、活性 および選択性の最適化FEP+
その結果、現在前臨床開発段階にある開発候補が生まれた
ターゲット
Wee1、セリン/スレオニンキナーゼ
プログラムの種類
Schrödinger 独自開発プログラム、低分子化合物
適応
固形腫瘍
ステージ
Phase 1件の臨床試験

「このプログラムは、広範なキノーム選択性をモデル化するためのタンパク質FEP+ の初の前向きな応用例を示している。これにより、Wee1研究チームは、選択性の高い数種類のケモタイプを迅速に同定 し、大きな壁に直面していた研究プロジェクトを立て直すことができただけでなく、創薬コミュニティ全体にとって、選択性の課題により効率的に取り組むための強力なツールが加わった。」

Jiashi Wang
医薬化学担当シニアディレクター
Schrödinger Therapeuticsグループ

デザイン課題

G2-M細胞周期チェックポイントのゲートキーパーとして機能するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼであるWee1を阻害すると、細胞は予定外の有糸分裂を余儀なくされ、最終的に細胞死に至ります。DNA修復において極めて重要な役割を担っていることから、Wee1は抗がん剤開発において有望なターゲット となっています。 Wee1阻害剤であるアダボセルチブ（AZD-1775）の臨床試験データは、固形腫瘍において強力な抗がん活性を示すことで、Wee1を標的とする可能性を実証した。1-11しかし、AZD-1775には、PLKファミリーを含む他のいくつかのキナーゼの阻害や、CYP3A4の時間依存的な阻害など、潜在的な問題があることが懸念されていた。

Schrödinger Therapeutics（グループ ）が主導する本プログラムの目的は、厳密な物理ベースのモデリング手法を活用し、オフターゲット のリスクを高い精度で解消することで、クラス最高の選択性を備えたWee1阻害剤を開発することでした。

厳格なFEPベースのワークフローを用いた、選択性が高く強力なリード化合物の効率的な創出

プロジェクト開始当初、チームの目標は、ポロ様キナーゼ1（PLK1）と比較してWee1に対する選択性が向上した、1つまたは複数の新規リード化合物シリーズを同定 することでした。 チームは600万件以上のアイデアと手描きの設計案を列挙し、化学に基づく自動化されたフィルタリングワークフロー、構造 を用いたスクリーニング（ドッキング）、そして最終的には自由エネルギー摂動による相対結合自由エネルギーの厳密な計算（FEP+ 、De Novo Design Workflow）を用いて、それらを選別しました（図1）。 計算機による結合親和性アッセイとしてのFEP+ の精度と有用性は広範に検証されており、予測値は平均して実験値から1.0 kcal/mol以内の誤差に収まっている。12 FEP+ を、高性能クラウドコンピューティングおよび機械学習（アクティブラーニングFEP+ ）と組み合わせることで、9,000件以上のFEP+ 計算が実行され、Wee1を阻害し、PLK1に対する選択性を確保する上で最も有望な設計の親和性が評価された。

その後、設計案は、 LiveDesignSchrödingerのクラウド型エンタープライズ・インフォマティクス・プラットフォームを用いて評価されました。これらのワークフローに基づき、合成および試験対象として100種未満の化合物が選定され、その結果、プロジェクト開始から7ヶ月以内に、PLK1に対してWee1への親和性を示し、かつ選択性が最大1000倍向上した複数の新規ケモタイプが同定されました。13

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図1： FEP+ によるワークフローを通じて、同定 の強力かつ選択的なWee1阻害剤を同定し、PLK1に対するWee1の選択性を高める。

タンパク質を用いた、ターゲット 以外の追加的な負債への対処FEP+

プロジェクトの最初の「phase 」では、チームはPLK1に対する選択性の向上に成功したものの、その後のキナーゼパネルスクリーニングにより、予想外のオフターゲット キナーゼに対する問題点が多数明らかになった。 一からやり直したり、プログラムを完全に中止したりする代わりに、チームは、最初のphase で特定されたケモタイプの選択性を向上させるための補完的な戦略を模索しました。選択性の主な要因は、結合部位における特定の残基 にあるようでした。チームは、FEP+ に含まれるプロトコルであるproteinFEP+ 計算を利用し、その位置における単一点変異がリガンド 親和性に与える影響を評価するとともに、各キナーゼを個別にプロファイリングすることなく、多種多様なキナーゼにわたる選択性を推測しました。 この新しいワークフローでは、Wee1に対する活性 を予測するためにリガンド FEP+ を用いて、また広範なキノーム選択性を予測するためにproteinFEP+ を用いて、6,700件の新規設計についてプロファイリングを行った。この3ヶ月にわたるモデリング作業において、リガンド FEP+ およびproteinFEP+ を用いた戦略により、合成が有望な42の分子が特定され、そのうち22の分子は、Wee1に対して低ナノモルからピコモルレベルの測定された活性を示し、選択性の問題も大幅に低減されていた（図2）。14

極めて選択性の高い分子であるSTC-8123を概念実証（化合物 ）として用いることで、選択性の高いWee1阻害剤がin vivoにおいても著しい有効性を維持することが実証された。実際、A427マウスモデルにおいて間欠投与を行ったところ、STC-8123はAZD-1775と比較して、腫瘍増殖の迅速かつ持続的な抑制を示した（図3）。14

wee1_事例研究_ウェブ画像_図2
図2：scanMAXキナーゼアッセイパネルを用いたキノーム選択性プロファイリングにより、FEP+ ／ProteinFEP+ のワークフローにより、非選択的なヒット化合物を、STC-8123が示すように、遺伝子ファミリー全体にわたる選択性を備えた複数の化合物群へと迅速に最適化できたことが確認された。

 

wee1_ケーススタディ_ウェブ画像_図3
図3：A427（非小細胞肺腺がん）腫瘍モデルにおいて、STC-8123の高用量投与を中止した後も腫瘍の再増殖は認められなかった。14

機械学習と量子力学の手法を用いたDMPKおよびADME特性の最適化

有望な化合物シリーズを手にした研究チームは、DMPKおよびADME特性の最適化プロセスを開始した。リード化合物シリーズに関する実験データが蓄積されるにつれ、チームはプロジェクト専用の機械学習（ML）モデルを学習させ、CYP3A4プロファイルの経時的な阻害作用や、さまざまなADME特性を予測できるようにした（DeepAutoQSAR）。 さらに、薬物相互作用のリスク要因となり得るCYP3A4ヘムとの化合物 の反応性をモデル化するために、量子力学（QM）計算が開発された（ターゲット ）（Jaguar）。リード化合物の最適化後期段階において、こうした幅広いMLモデルとQM物理ベースの計算により、将来を見据えた多パラメータ最適化が可能となり、合成および試験に回される化合物空間 を容易に絞り込むことができた。

同チームは、このシリーズで合成された約300種類の化合物の中から、いくつかの有望なリード化合物を特定しました。これらの有望なリード化合物の詳細なプロファイリングを行い、クラス最高の次世代Wee1阻害剤が備えるべき特性を慎重に検討した結果、SGR-3515が開発候補として選定されました。 SGR-3515は、競合他社の化合物とは構造的に差別化されており、独自のADMEプロファイルを有し、優れた生体内有効性を発揮する、極めて選択性が高く強力な化合物である（図4）。

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図4：SGR-3515と競合他社のWee1阻害剤との比較。15SGR-3515は、A427およびOVCAR3（高悪性度漿液性卵巣腺がん）細胞株を用いた細胞アッセイにおいて、優れた結合親和性と活性 を示し、キノーム全体にわたる優れた選択性を示すほか、CYP3A4の時間依存的阻害（TDI）が低減されることにより、薬物間相互作用の可能性を低減する。 競合他社のデータはすべて、委託研究機関によって社内で生成されたものである。

デジタル技術を活用して探索プログラムを推進する

FEP+

リガンド が、タンパク質FEP+ を介したオフターゲットの広範なファミリーに対する結合選好性を解明し、オンターゲットのターゲット 活性 については、FEP+

デ・ノボ設計のワークフロー

複数の化合物 列挙戦略と高度なフィルタリングカスケードを組み合わせた、超大規模な化合物空間 探索。

DeepAutoQSAR

分子データを入力として、ML/AIモデルのトレーニングおよび実行を自動的に行うための、拡張性が高く直感的なツール

Jaguar

化合物 の反応性予測を可能にする高性能量子力学パッケージ。

LiveDesign

仮想実験室および実実験室のプロジェクトデータへのアクセスを一元化し、強力な計算予測機能を提供する、共同利用型のエンタープライズ・インフォマティクス・プラットフォーム。

参考文献

  1. Clin Cancer Res 2021: 27(4)。
  2. J Clin. Oncol 2021: 39(14):1531-1539.
  3. J Clin. Oncol 40、第16号・別冊（2022年6月1日）5515。

    Yinら、2021年ASH学会での発表。

  4. 『ランセット』2021年：398号：281-92頁。
  5. J Clin. Oncol 2016: 34:4354-4361.
  6. Clin Cancer Res 2018: 24(120): 2740-8.
  7. Clin Cancer Res 2018: 15;24(12):2740-2748.
  8. ゼンタリスの投資家向けプレゼン資料。
  9. 『Annals of Oncology』2020年：31巻（補遺第4号）。
  10. J Clin Oncol 2019年10月10日;37(29)。
  11. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): CT02. 12. J Clin Oncol 2021年11月20日;39(33).
  12. 自由エネルギー計算の高度化による創薬の推進。Abelら。

    Acc. Chem. Res. 2017, 50, 7, 1625–1632.

  13. タンパク質フリーエネルギー法を用いた、ターゲット の負債のリスク軽減。

    Knightら、ACS 2022。

  14. 腫瘍細胞においてDNA損傷および有糸分裂の増加を示し、その結果、生体内での腫瘍退縮をもたらす、強力かつ選択性が高く、経口投与が可能なWEE1阻害剤の発見。

    Sunら、AACR 2022。

  15. クリニックへ：デジタルケミストリーによる創薬プロセスの変革。

    Davisら『Lab of the Future 2023』。

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