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고형암 치료를 위한 고선택성 Wee1 억제제의 고정밀, 전산 기반 발굴

이 설계 접근 방식은 개발 후보물질인 SGR-3515를 개발하는 과정에서 표적 외 부작용을 극복하기 위해 엄격한 물리학 기반 모델링을 활용합니다.

협업 플랫폼과 대규모 드 노보(de novo) 설계 워크플로를 활용하여 신속한 컴퓨터 시뮬레이션 기반 설계 주기를 수행했다
상대 결합 FEP+ 및 단백질을 통해 효능과 선택성을 최적화함 FEP+
그 결과, 현재 전임상 개발 단계에 있는 개발 후보가 탄생했다
목표
Wee1, Ser/Thr 키나아제
프로그램 유형
Schrödinger 독점 프로그램, 소분자
적응증
고형 종양
무대
Phase 임상시험 1건

“이 프로그램은 광범위한 키노ーム 선택성을 모델링하기 위해 단백질 FEP+ 을 최초로 전향적으로 적용한 사례로, 이를 통해 Wee1 연구팀은 선택성이 매우 높은 몇 가지 화학 유형을 신속하게 규명하고 큰 난관에 봉착했던 연구 프로젝트를 되살릴 수 있었을 뿐만 아니라, 더 넓은 신약 개발 커뮤니티가 선택성 문제를 보다 효율적으로 해결할 수 있는 강력한 도구를 제공하게 되었습니다.”

왕 지아시 (Jiashi Wang)
의약화학 부문 수석 이사
Schrödinger 치료제 그룹

디자인 과제

G2-M 세포 주기의 ‘게이트키퍼’ 역할을 하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제인 Wee1 체크포인트 을 억제하면, 세포가 비정상적인 유사분열을 하게 되며 결국 세포 사멸로 이어집니다. DNA 복구에 있어 중요한 역할을 하는 점을 고려할 때, Wee1은 종양학 분야에서 유망한 표적입니다 신약 개발. Wee1 억제제인 아다보세르티브(adavosertib, AZD-1775)에 대한 임상 시험 데이터는 고형 종양에서 강력한 항암 활성을 보여줌으로써 Wee1 표적 치료의 잠재력을 입증했다.1-11그러나 AZD-1775는 PLK 계열을 비롯한 여러 다른 키나아제를 억제하고, CYP3A4를 시간에 따라 억제한다는 점에서 잠재적인 문제점이 있을 것으로 의심되었다.

Schrödinger 테라퓨틱스 그룹이 주도한 이 프로그램의 목표는, 엄격한 물리 기반 모델링 기법을 활용하여 오프타겟 문제를 높은 정밀도로 해결함으로써, 동급 최상의 고선택성 Wee1 억제제를 개발하는 것이었습니다.

엄격한 FEP 기반 워크플로우를 통한 선택적이고 강력한 리드 계열의 효율적인 생성

프로젝트 초기, 연구팀의 목표는 폴로 유사 키나아제 1(PLK1)에 비해 Wee1에 대한 선택성이 향상된 하나 또는 여러 개의 새로운 리드 계열을 규명하는 것이었습니다. 연구팀은 600만 개 이상의 아이디어와 손으로 그린 설계를 열거한 다음, 자동화된 화학 기반 필터링 워크플로우, 구조 기반 스크리닝(도킹), 그리고 궁극적으로 자유 에너지 섭동(FEP+, De Novo Design Workflow)을 통한 상대적 결합 자유 에너지의 엄격한 계산을 통해 이를 선별했습니다(그림 1). FEP+ 가 계산적 결합 친화도 어세이 로서의 정확성과 유용성은 광범위하게 검증되었으며, 평균적으로 실험값과 1.0 kcal/mol 이내의 오차 범위를 보이는 예측 결과를 산출했다.12 FEP+ 을 고성능 클라우드 컴퓨팅 및 머신러닝 (액티브 러닝 FEP+ )과 결합함으로써, Wee1 억제 및 PLK1에 대한 선택성 확보에 가장 유망한 설계들의 친화도를 평가하기 위해 9,000건 이상의 FEP+ 계산이 수행되었다.

이후 디자인 아이디어는 LiveDesignSchrödinger의 클라우드 기반 기업 정보학 플랫폼을 통해 평가되었습니다. 이러한 워크플로우를 바탕으로 합성 및 시험을 위해 100개 미만의 화합물이 선정되었으며, 그 결과 프로젝트 시작 후 7개월 만에 PLK1에 비해 Wee1에 대해 나노몰 수준의 친화도와 최대 1,000배 향상된 선택성을 보이는 여러 가지 새로운 화학 유형이 확인되었습니다.13

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그림 1: 효능이 높고 선택성이 뛰어난 Wee1 억제제를 선별하고, PLK1에 비해 Wee1에 대한 선택성을 높이기 위한 ‘ FEP+ ’ 워크플로우.

단백질을 활용한 비표적 부작용 문제 해결 FEP+

연구팀은 프로젝트의 첫 번째 ‘ phase ’에서 PLK1에 대한 선택성을 성공적으로 향상시켰으나, 이후 진행된 키나아제 패널 스크리닝 결과 예상치 못한 오프타겟 키나아제 관련 문제가 상당수 발견되었다. 연구팀은 처음부터 다시 시작하거나 프로그램을 완전히 폐기하는 대신, 첫 번째 phase 에서 확인된 화학 유형의 선택성을 개선하기 위한 보완적 전략을 모색했습니다. 선택성을 좌우하는 주요 요인은 결합 부위의 특정 잔기인 것으로 보였습니다. 연구팀은 FEP+ 에 포함된 프로토콜인 단백질 FEP+ 계산을 활용하여, 해당 위치의 단일 점 돌연변이가 리간드 친화도에 미치는 영향을 평가하고, 각 키나제를 개별적으로 분석할 필요 없이 매우 다양한 키나제에 걸친 선택성을 추론했습니다. 이 새로운 워크플로우에서, 6,700개의 새로운 설계물은 Wee1에 대한 효능을 예측하기 위해 리간드 FEP+ 를, 광범위한 키노ーム 선택성을 예측하기 위해 단백질 FEP+ 를 사용하여 프로파일링되었습니다. 3개월간의 모델링 작업 기간 동안, 리간드 FEP+ 및 단백질 FEP+ 전략을 통해 합성을 위한 유망한 분자 42개가 선별되었으며, 이 중 22개 분자는 Wee1에 대해 낮은 나노몰(nanomolar)에서 피코몰(picomolar) 수준의 측정 효능을 보였으며 선택성 문제도 상당히 감소된 것으로 나타났습니다(그림 2).14

탁월한 선택성을 지닌 분자인 STC-8123을 개념 증명(proof-of-concept) 화합물로 사용하여, 선택성이 높은 Wee1 억제제가생체 내에서탁월한 효능을 유지함을 입증하였다. 실제로, 간헐적 투여를 실시한 A427 마우스 모델에서 STC-8123은 AZD-1775에 비해 종양 성장에 대해 더 신속하고 지속적인 억제 효과를 나타냈다(그림 3).14

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그림 2: scanMAX 키나제 어세이 패널을 이용한 키노메 선택성 프로파일링 결과, ‘ FEP+ ’ / ‘Protein FEP+ ’ 워크플로우를 통해 비선택적 히트 화합물을 유전자군 전반에 걸친 선택성을 지닌 여러 계열로 신속하게 최적화할 수 있었음을 확인시켜 주며, STC-8123이 그 대표적인 예이다.

 

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그림 3: A427(비소세포 폐선암) 종양 모델에서 STC-8123 고용량 투여를 중단한 후 종양 재발이 관찰되지 않았다.14

머신러닝 및 양자역학 전략을 활용한 DMPK 및 ADME 특성 최적화

유망한 화합물 계열을 확보한 연구팀은 DMPK 및 ADME 특성의 최적화 과정을 시작했습니다. 선도 화합물 계열에 대한 실험 데이터가 축적됨에 따라, 연구팀은 CYP3A4 프로파일의 시간 의존적 억제 효과와 다양한 ADME 특성을 예측하기 위해 프로젝트 전용 기계 학습( 머신러닝 , ML) 모델을 훈련시켰습니다(DeepAutoQSAR). 또한, 약물-약물 상호작용 위험의 잠재적 표적인 CYP3A4 헴과의 화합물 반응성을 모델링하기 위해 양자역학(QM) 계산법이 개발되었습니다(Jaguarlead optimization). 후기 단계의 기계 학습 과정에서, 이러한 광범위한 기계 학습 모델과 QM 물리 기반 계산 덕분에, 합성 및 시험을 위해 선별된 화학적 공간을 신속하게 좁힐 수 있는 전향적 다중 매개변수 최적화가 가능해졌습니다.

연구팀은 이번 시리즈에서 합성된 약 300개의 화합물 중에서 몇 가지 유망한 선도 화합물을 선별했습니다. 유망한 선도 화합물에 대한 심층적인 특성 분석과 ‘동종 최고(best-in-class)’ 차세대 Wee1 억제제가 갖춰야 할 특성에 대한 신중한 검토를 거쳐, SGR-3515가 개발 후보물질로 선정되었습니다. SGR-3515는 탁월한 선택성과 강력한 효능을 지닌 분자로, 경쟁사 분자들과 구조적으로 차별화되어 있으며, 차별화된 ADME 프로파일을 갖추고,생체 내(in vivo)에서우수한 효능을 나타냅니다(그림 4).

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그림 4: SGR-3515과 경쟁사 Wee1 억제제의 비교.15 SGR-3515은 A427 및 OVCAR3(고등급 장액성 난소 선암) 세포주에서 수행된 세포 기반 분석에서 우수한 결합 친화도와 효능을 보였으며, 탁월한 광범위한 키노메 선택성을 나타냈고, CYP3A4에 대한 시간 의존적 억제(TDI)가 감소함에 따라 약물-약물 상호작용 가능성을 낮췄습니다. 모든 경쟁사 데이터는 계약 연구 기관(CRO)을 통해 내부적으로 생성되었습니다.

디지털 기술을 활용하여 신약 발굴 프로그램을 주도하기

FEP+

단백질 결합 분석( FEP+ )을 통해 광범위한 비표적 군에 대한 리간드 결합 선호도를 규명하고, 표적 효능을 FEP+

De Novo 설계 워크플로우

여러 화합물 열거 전략을 첨단 필터링 캐스케이드와 결합한 초대규모 화학 공간 탐색.

DeepAutoQSAR

분자 데이터를 입력으로 사용하여 ML/AI 모델을 자동으로 훈련하고 실행할 수 있는 확장성이 뛰어나고 직관적인 도구

Jaguar

화합물의 반응성을 예측할 수 있는 고성능 양자역학 패키지.

LiveDesign

가상 실험실 및 실습 실험실 프로젝트 데이터와 강력한 계산 기반 예측 결과에 대한 접근을 중앙 집중화하는 협업형 기업 정보학 플랫폼.

참고 문헌

  1. Clin Cancer Res 2021: 27(4).
  2. J Clin. Oncol 2021: 39(14):1531-1539.
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  4. Lancet 2021: 398:281-92.
  5. J Clin. Oncol 2016; 34:4354-4361.
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  8. 젠탈리스 투자자 프레젠테이션 자료.
  9. Annals of Oncology 2020: 31 (보충호 4).
  10. J Clin Oncol 2019년 10월 10일; 37(29).
  11. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): CT02. 12. J Clin Oncol 2021년 11월 20일;39(33).
  12. 자유 에너지 계산의 정교화를 통한 신약 개발 촉진. Abel 외.

    Acc. Chem. Res. 2017, 50, 7, 1625–1632.

  13. 단백질 자유 에너지 기법을 이용한 비표적 결합에 따른 위험 완화.

    Knight 외, ACS 2022.

  14. 종양 세포에서 DNA 손상과 유사분열을 증가시켜 생체 내에서 종양 퇴행을 유도하는, 효능이 뛰어나고 선택성이 높으며 경구 투여가 가능한 WEE1 억제제의 발견.

    Sun 외, AACR 2022.

  15. 클리닉 속으로: 디지털 화학을 통한 신약 개발 과정의 혁신.

    Davis 외, ‘미래의 연구실 2023’.

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