現代の計算設計と後期段階の機能化の融合：新種のRIPK1阻害剤

登壇者：

ハンス・マッター、マリア・メンデス・ペレス（サノフィ）
ティム・クネハンス（Schrödinger ）

要旨：

受容体 相互作用型プロテインキナーゼ1（RIPK1）は、炎症および細胞死のシグナル伝達経路を統合することにより、細胞の恒常性調節において極めて重要な役割を果たしている。^1,2複数の疾患に関連するシグナル伝達カスケードにおいて中心的な位置を占めることを踏まえると、薬物動態特性が最適化された選択的RIPK1阻害剤は、有望な治療薬となり得る。本研究では、強力かつ選択性の高い新規RIPK1阻害剤シリーズを設計するための包括的なアプローチについて詳述する。 我々の発見の旅は、構造 を用いたヒット化合物探索戦略から始まった。この戦略では、スケルトンホッピング手法と自由エネルギー摂動（FEP）計算を組み合わせ、最初の新規化学スケルトンを導出した。その後の最適化では、生成型人工知能アルゴリズムと、従来の構造 に基づく設計原則を併用し、特徴的なアリール-シクロブチルモチーフを開発した。 複数のX線共結晶構造の詳細な解析に基づき、細胞活性を高めることを具体的に目的とした第2段階の戦略的スキャフォールド再構築が行われ、その結果、革新的なシクロブチル-ピラゾロピペリジノン系化合物が成功裏に導き出されました。重要なシクロブチル基グループ を中心としたSAR探索を加速させるため、後期段階の光化学的手法を導入し、高活性 のアリール置換基を効率的に同定しました。 さらなる精緻化では、WaterMap技術と追加のFEP計算を活用し、二次結合サブポケット内の相互作用を最適化した。設計プロセス全体を通じて、社内の広範なin silico ADMETモデルによる予測を統合し、全体的なプロファイルが良好な化合物を優先的に選定した。これらの計算手法と効率的な合成化学の相乗的な組み合わせにより、最終的に、高度な開発に適した包括的な候補化合物としての特性を備えた化合物 が得られた。

参考文献：[1] Zhang. Y. et al. Eur. J. Med. Chem. 2024, 265, 116123. Lessene, G. et al. J. Med. Chem. 2023, 66, 2361. [2] He, S., Wang, X. 炎症および免疫の調節因子としてのRIPキナーゼ. Nat Immunol 2018, 19, 912.