현대적 전산 설계와 후기 단계 기능화 기술의 결합: 새로운 종류의 RIPK1 억제제

발표자:

한스 마터와 마리아 멘데스 페레즈 (사노피)
팀 크네한스 (Schrödinger)

초록:

수용체 상호작용 단백질 키나아제 1(RIPK1)은 염증 및 세포 사멸 신호 전달 경로를 통합함으로써 세포 항상성 조절에 결정적인 역할을 합니다.^1,2여러 질병 관련 신호 전달 경로에서 핵심적인 위치를 차지하고 있는 점을 고려할 때, 약동학적 특성이 최적화된 선택적 RIPK1 억제제는 유망한 치료제로 주목받고 있습니다. 본 연구에서는 강력하고 선택적인 새로운 RIPK1 억제제 계열을 설계하기 위한 포괄적인 접근 방식을 상세히 설명합니다. 우리의 신약 발굴 여정은 구조 기반 히트 발굴 전략으로 시작되었으며, 이는 스캐폴드 호핑 기법과 자유 에너지 섭동(FEP) 계산을 결합하여 초기 신규 화합물 스캐폴드 을 도출해 냈다. 후속 최적화 단계에서는 생성형 인공지능 알고리즘과 전통적인 구조 기반 설계 원리를 병행하여 독특한 아릴-사이클로부틸 모티프를 개발했다. 여러 X선 공동 결정 구조에 대한 상세한 분석을 바탕으로, 세포 활성을 향상시키는 데 특화된 두 번째 전략적 재설계(rescaffolding) 작업을 수행했으며, 이를 통해 혁신적인 시클로부틸-피라졸로피페리디논 계열을 성공적으로 도출해 냈습니다. 핵심적인 시클로부틸 그룹을 중심으로 한 SAR(구조-활성 관계) 탐구를 가속화하기 위해, 고효능 아릴 치환기를 효율적으로 식별하는 후기 단계 광화학 방법을 도입했습니다. 추가적인 정제 과정에서는 WaterMap 기술과 추가적인 FEP 계산을 활용하여 2차 결합 서브포켓 내의 상호작용을 최적화했습니다. 설계 과정 전반에 걸쳐, 당사는 광범위한 사내 in silico ADMET 모델의 예측 결과를 통합하여 전반적으로 유망한 프로파일을 가진 화합물의 우선순위를 정했습니다. 이러한 계산적 접근법과 효율적인 합성 화학의 시너지적 결합을 통해, 최종적으로 고급 개발에 적합한 포괄적인 후보 물질 특성을 지닌 화합물을 확보할 수 있었습니다.

문헌: [1] Zhang. Y. 외. Eur. J. Med. Chem. 2024, 265, 116123. Lessene, G. 외. J. Med. Chem. 2023, 66, 2361. [2] He, S., Wang, X. 염증 및 면역 조절제로서의 RIP 키나아제. Nat Immunol 2018, 19, 912.