FEP+ Pose Builder — FEPシミュレーションにおける利便性と生産性の最大化

課題：

におけるスケーラビリティのギャップを埋めるFEP+

FEP+ これは、相対的結合親和性の予測における業界標準となっています。しかし、高精度な初期リガンド の生成が求められるという厳しい要件が、従来、処理能力と費用対効果の面で大きな障壁となってきました。

FEP+ の従来のポーズ設定には、主に以下の3つの制約があります：

• 時間とリソースを要する：堅牢なプロトコルを確立するには、FEP+ の性能が入力ポーズに大きく依存するという課題に対処するため、複数のドッキングおよびアラインメントアルゴリズム（例：MCSアラインメント、Glide ）の出力を繰り返しテストし、比較する必要があります。このプロセスには、多くの場合、専任の担当者が数日間を費やすことになります。
• 立体衝突による問題：FEPは全原子分子動力学（MD）シミュレーションに基づく手法であるため、通常、初期平衡化の過程で生じる軽微なタンパク質-リガンド 間の衝突は解消できます。しかし、鎖が環を貫通する場合など、より深刻な衝突は解消できないため、初期ポーズでは回避する必要があります。 従来のポーズ生成手法は、衝突を考慮していないもの（例：リガンド アライメントは、コアのアライメントは完璧であっても深刻な衝突を伴うポーズを生成する可能性がある）か、あるいは衝突に過敏すぎるもの（例：ドッキングは、リガンド のようなコアのアライメントが不十分なポーズを生成することで衝突を回避しようとするが、その結果、堅牢なシミュレーションに必要なFEPリファレンスへの原子マッピングが最適でなくなる）のいずれかである。
• システムの複雑さ：従来の、複数のアルゴリズムを用いたアプローチでは、複雑な外部ソフトウェアの依存関係やプロトコルを管理する必要があります。

FEP+ ポーズビルダー：

自動化された、FEP対応のプロトコル生成

FEP+ Pose Builderは、 FEP+ のパイプラインにおけるアクセシビリティ、使いやすさ、および生産性を飛躍的に向上させるために、統合機能として導入された方法論的な進歩です。

FEP+ Pose Builderは、図1に示す単一の自動化された4段階のプロトコルを通じて、2Dまたは3Dのリガンド 入力データを、FEP対応のポーズに変換します：

パフォーマンスと定量化可能な価値

我々は、最近の^{論文¹に掲載された}データセットを用いて、FEP+ のPose Builderによって生成されたポーズの品質をベンチマーク評価した。図2に示すように、FEP+ のPose Builderによって生成されたポーズは、専門のモデラーが手作業で選定したポーズと類似しており、しかもその生成にかかる時間はごくわずかである。

また、2つの論文のデータセットを用いて、FEP+ のPose Builderが生成したポーズのFEP+ における性能を評価した。
表1に示すように、FEP+ のPose Builderによって生成されたポーズは、FEP+ のシミュレーションにおいて
手動でキュレーションされたポーズと同等の性能を示した。

結論

FEP+ Pose Builderは、FEP+ の導入における主要なボトルネックである構造データの準備課題に対処する、極めて重要な方法論的強化機能です。FEP+ のPose Builderは、完全に自動化された高品質かつ干渉を考慮したアライメント機能を提供することで、FEP+の利便性、生産性、および費用対効果を最大化します。この機能により、FEP対応の信頼性の高い入力データの作成が標準化され、計算科学者はFEP+ の全機能を最大限に活用して、大規模な分子イノベーションを実現することができます。